阿加曲班对大动脉粥样硬化性脑梗死动脉-动脉栓塞发病机制患者的疗效

2021-01-29张卓

中国疗养医学 2020年12期

张卓

目前对缺血性脑卒中患者倡导进行依据病因及发病机制的个体化治疗和二级预防，以精准改善患者急性期神经功能缺损及预后。国际上目前应用较广泛的缺血性脑卒中的病因学分类标准是1993年提出的Org10172急性卒中治疗试验(Trial of Org 10172 in acute stroke treatment，TOAST)分型。但由于TOAST分型没有对大动脉粥样硬化(large artery atherosclerosis，LAA) 的发病机制进行分析，中国学者于2011年提出的中国缺血性卒中亚型(Chinese ischemic stroke sub-classification，CISS)分型标准，对LAA型脑梗死的发病机制进行了定义。目前在CISS分型为LAA且发病机制为动脉- 动脉栓塞的患者治疗方面，包括静脉溶栓、抗血小板聚集、抗凝、降纤、改善循环等，但是静脉溶栓治疗仅适合时间窗以内的患者，传统的抗凝治疗如低分子肝素等虽可能对缺血性脑卒中患者有效，但出血风险较高，最终预后尚不明确，因此并不推荐常规使用。近年来，许多研究[1-6]报道了阿加曲班作为一种直接凝血酶抑制剂在急性脑梗死及血栓栓塞性疾病患者的治疗中显示出了良好的有效性与安全性。为进一步探讨阿加曲班对CISS分型为LAA发病机制为动脉- 动脉栓塞的脑梗死患者的疗效，于是对阿司匹林联合阿加曲班治疗方案与阿司匹林联合氯吡格雷治疗方案在此型脑梗死患者的治疗效果进行对比分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组本研究为一项回顾性观察研究，根据患者住院病历资料提取用药情况、CISS分型及发病机制等相关信息，收集于2019年1月至2020年1月在天津市环湖医院神经康复科住院并符合如下纳入及排除标准的脑梗死患者。

1.1.1 入选标准年龄18～75岁；依据中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014制定的缺血性脑血管病的诊断标准，临床明确诊断为脑梗死；依据CISS分型标准，分型为LAA且发病机制为动脉-动脉栓塞；住院期间使用阿司匹林联合阿加曲班或者阿司匹林联合氯吡格雷治疗；且用法如下：阿司匹林用法为100 mg/d；氯吡格雷用法为75 mg/d；阿加曲班用法为开始48 h内60 mg/d，其后的5 d中20 mg/d，2次/d，10 mg/次。

1.1.2 排除标准既往疾病导致严重后遗症影响本次评分者；住院治疗期间阿司匹林、阿加曲班及氯吡格雷有交叉或更换者；住院期间因出凝血功能异常，严重肝、肾功能不全等情况而减量使用或停用者。

分组：共纳入CISS分型为LAA且发病机制为动脉-动脉栓塞患者124例，依据住院时治疗方案分为观察组(阿司匹林联合阿加曲班)和对照组(阿司匹林联合氯吡格雷)。

1.2 资料收集收集纳入患者姓名、性别、出生日期、入院日期、临床用药方案、入院时NIHSS评分、出院时NIHSS评分、入院时Barthel(BI)指数评分、出院时Barthel指数评分、住院天数。

1.3 评定标准根据1995年全国第四届脑血管病学术会议通过的《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》定义。基本痊愈：NIHSS评分减少91%～100%；显著进步：NIHSS评分减少46%～90%；进步：NIHSS评分减少18%～45%；无变化：NIHSS评分减少或增加在18%以内；恶化：NIHSS评分较治疗前增加18%以上。以基本痊愈、显著进步及进步判定为有效，以无变化及恶化判定为无效。

1.4 统计学方法使用SPSS 25.0软件对数据进行统计学分析，计数资料用率表示，采用Pearsonχ2检验或Fisher精确检验；计量资料采用(±s)描述，先进行正态分布性检验，若符合正态分布，采用t检验，若非正态分布时，采用非参数检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较本研究共纳入患者124例，其中男69例，女55例，平均年龄(65.27±10.41)岁。其中观察组66例，男35例，女31例，平均年龄(65.38±10.55)岁；对照组58例，男30例，女28例，平均年龄(65.25±11.02)岁。两组间年龄、性别等比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 两组患者NIHSS和BI评分比较观察组和对照组在出院时NIHSS评分和BI评分均较入院时降低，差异具有高度统计学意义(P＜0.001)。观察组与对照组相比，出院时NIHSS评分及BI评分差异均无统计学意义(P＝0.13；P＝0.11)。见表1～2。

表1 两组患者NIHSS 评分比较(±s) 单位：分

表2 两组患者BI评分比较(±s) 单位：分

2.3 两组患者临床疗效比较观察组和对照组出院时总体有效率为87.9%、84.5%，两组治疗疗效差异无统计学意义(P＝0.11)。进一步分析发现观察组基本痊愈率为45.5%，高于对照组的27.6%，差异具有统计学意义(P＝0.04)。见表3。

表3 两组患者临床疗效比较[n(%)]

2.4 两组患者住院时间比较观察组平均住院(8.40±2.02)d，对照组平均住院(9.25±1.96)d，与对照组相比，观察组平均住院时间更短，差异具有统计学意义(t＝-2.35，P＝0.02)。

3 讨论

本研究显示阿加曲班对发病机制为动脉- 动脉栓塞的LAA型脑梗死患者显示出了较高的有效性。这与国内外许多研究[1-6]的结果类似；国外的一项多中心随机对照研究[1]在急性缺血性脑卒中患者进行重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗后辅助使用阿加曲班抗凝治疗，发现辅助使用阿加曲班抗凝治疗安全有效，且并不增加静脉溶栓后症状性颅内出血的风险。与本研究对象类似的栓塞性缺血性脑卒中患者，在国外的一项评价大动脉栓塞进行机械取栓后应用阿加曲班抗凝治疗的研究[6]中，发现阿加曲班在机械取栓后显示出了良好的安全性与有效性，并且不增加出血风险。

日本的一项阿加曲班对急性动脉粥样硬化性缺血性脑卒中患者疗效的研究[7]中，发现阿加曲班治疗方面是安全的，但在急性动脉粥样硬化血栓形成性脑卒中后的早期疗效方面没有更多获益。此外在一项回顾性分析阿加曲班对急性非心源性栓塞性缺血性脑卒中患者的研究[8]中，共纳入513例患者，比较了阿加曲班和奥扎格雷对非心源性栓塞性缺血性脑卒中患者的疗效，结果发现阿加曲班并不优于奥扎格雷。国内也有一项研究[9]发现阿加曲班与巴曲酶在治疗急性LAA脑梗死的疗效和预后方面无显著差异。另一项对比阿加曲班与阿司匹林在急性缺血性脑卒中患者疗效的回顾性研究[10]，共纳入1 485例患者，结果发现阿加曲班并不优于大剂量阿司匹林。这些研究与本研究发现阿加曲班联合阿司匹林相对于阿司匹林联合氯吡格雷治疗总有效率差异无统计学意义。

虽然本研究没有发现阿加曲班联合阿司匹林对CISS分型为LAA且发病机制为动脉- 动脉栓塞的脑梗死患者治疗有效性优于阿司匹林联合氯吡格雷方案，但是本研究发现在此型患者的治疗中阿加曲班联合阿司匹林治疗方案在基本痊愈亚组(NIHSS评分减少91%～100%)患者数量显著多于阿司匹林联合氯吡格雷治疗方案；提示阿加曲班联合阿司匹林在此型患者的治疗中可能疗效更好。

这可能是由于CISS分型为LAA发病机制为动脉- 动脉栓塞的患者，其栓子来源是主动脉弓及颅内/外大动脉粥样硬化形成的易损斑块，易损斑块破裂引起远端小动脉栓塞。这些动脉栓塞的栓子是富含纤维蛋白的血小板血栓。目前认为在细胞方面减少血小板进一步聚集形成血栓和通过加速纤溶酶原转化或抑制凝血酶对凝血蛋白平衡的影响对改善血栓栓塞的缺血半暗带周围脑血流有重要作用。阿司匹林和氯吡格雷均为血小板聚集抑制剂，主要作用在于干扰血小板聚集。阿加曲班为一种选择性凝血酶抑制剂，可有效作用于与血凝块相结合的凝血酶并将其直接灭活[11-12]。并且阿加曲班在脑血栓形成中可抑制由于局部缺血组织损伤而形成的局部凝血酶[13]。通过防止随后在缺血半暗带微循环中形成血栓，从而使流向梗死周围缺血半暗带的血流增加进而保护处于危险状态的神经元细胞[14]。此外阿加曲班可调节内皮细胞功能，下调炎症因子和导致血栓的细胞因子，改善微循环，预防远端小动脉堵塞而继发的血栓[13-16]。综上，阿加曲班的这些作用不仅可以抑制凝血酶活性还可以抑制纤维蛋白形成、血小板聚集和血管收缩。由于这些特性，阿加曲班通过这两种机制发挥作用可能相对于阿司匹林及氯吡格雷一种作用机制来说效果更好。

此外本研究发现相对于阿司匹林联合氯吡格雷治疗此类患者的方案，阿加曲班联合阿司匹林治疗方案可以缩短患者的平均住院时间。提示阿加曲班在此类患者中有临床应用价值。限于本实验为回顾性研究，未能获得远期预后方面数据，因此阿加曲班联合阿司匹林抗栓治疗在此型患者的远期预后方面需要后续进一步研究。本研究与既往研究不同之处在于限定研究对象为CISS分型为LAA且发病机制为动脉-动脉栓塞的脑梗死患者。由于CISS分型提出时间较晚，在国内外没有发现依据此分型方法对动脉- 动脉栓塞患者抗栓治疗的大规模临床数据，因此本研究可为后续大样本临床试验提供参考。