低剂量普通肝素用于ECMO辅助支持患者抗凝治疗的系统评价

黄晓婧，赵红卫，马永成，杜鹏强，倪 铭，王爱凤（阜外华中心血管病医院药学部，河南 郑州 450000）

体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）越来越多地用于救治心肺功能衰竭的患者，然而其特殊的运行机制导致ECMO辅助支持患者常表现高凝状态，血栓形成风险升高[1]。参考2014体外生命支持组织（extracorporeal life support organization，ELSO）抗凝治疗指南，明确推荐ECMO血管插管时首先给予50～100 U·kg-1负荷剂量的普通肝素（ unfractioned heparin，UFH），而后持续输注并保持活化凝血时间（activated clotting time，ACT）居于180 s～220 s的水平[2]。然而，持续的抗凝治疗将导致出血风险升高[3]。有研究[4]表明，ECMO辅助支持的成人患者出血发生率为27%～60%；一旦出现颅内出血、肺出血等严重出血事件，死亡率也会增加[5]。本研究旨在探讨低剂量UFH在ECMO辅助支持患者中的应用情况，以期为临床用药决策提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：1）随机对照试验或队列研究；2）研究对象为人类，使用ECMO辅助支持；3）干预措施：对照组患者采用UFH常规剂量（负荷剂量5000 U，并持续肝素化，保持ACT介于180 s～220 s）；试验组患者采用UFH低剂量（负荷剂量5000 U之后，无肝素化，或者持续肝素化保持ACT介于140 s～160 s）；4）结局指标包括ECMO血管插管部位出血、手术部位出血、胃肠出血、肺出血、颅内出血、血栓形成（包括氧合器故障、泵故障、肢体缺血、卒中、肺栓塞等）、ECMO撤机、在院死亡率、PRBC平均输注单位等。

排除标准：1）排除重复或者未报道目标结局指标的不相关文献；2）排除病例报道、综述；3）排除无对照、其他抗凝药物作对照的文献。

1.2 检索策略

检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CNKI、维普、万方和CBM等数据库。英文数据库以heparin，heparinization，anticoagulation，extracorporeal membrane oxygenation，ECMO，randomized controlled trials，cohort study为关键词，中文数据库以“肝素”、“肝素化”、“抗凝”、“体外膜肺氧合”、“ECMO”、“随机对照”、“队列研究”为关键词。检索时限为各数据库自建库至2020年8月。

由两名研究者独立阅读有关文献，分别提取下述信息：1）第一作者姓名、发表时间、研究地点、ECMO类型；2）对照组和试验组受试者相关信息，包括人数、性别、年龄、ECMO时长、UFH方案；3）结局指标。如对所取数值意见不统一，则进行讨论并征求第三方意见以达成一致。如数据缺失、不清楚或者表达方式不符合标准，尽量与原作者联系获取；对表述不清或无法分析的数据，联系到原作者之前不采用。

1.3 质量评价

采用Jadad评分标准对纳入的RCT进行质量评价，1～3分为低质量，4～7分为高质量[6]。采用纽卡斯-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对纳入的队列研究进行质量评价，0～4分为低质量，5～9分为高质量[7]。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，计数资料采用相对危险度（relative risk，RR），计量资料采用均数差（mean difference，MD），各效应量均以点估计及其95%可信区间（confidence interval，CI）表示。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。各文献间的统计学异质性（P≥0.05，I2＜ 50%），采用固定效应模型进行合并。如果纳入的研究异质性较高（P＜ 0.05，I2≥50%），采用随机效应模型进行合并，并通过敏感性分析进一步研究异质性的原因。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征

通过数据库关键词检索出406篇文献，根据纳入排除标准进行文献筛选，未发现低剂量UFH用于ECMO辅助支持患者抗凝治疗的RCT研究，最终纳入5篇回顾性队列研究[8-12]，检索流程图见图1。纳入的5篇回顾性队列研究共计469例患者，对照组254例（UFH常规剂量），试验组215例（UFH低剂量），详见表1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow diagram of literature screening

2.2 质量评价

纳入的5项研究均为队列研究，按照NOS量表评分标准，3项研究[8,10,11]为9分，其余2项[9,12]为7分，整体质量较好。纳入研究的质量评价见表2。

2.3 异质性检验

异质性检验结果显示，ECMO血管插管部位出血、手术部位出血、胃肠出血、肺出血、颅内出血、血栓形成、PRBC平均输注单位无异质性 （P≥0.05，I2＜50%），采用固定效应模型分析；而ECMO撤机、在院死亡率存在统计学异质性（P＜ 0.05，I2≥50%），采用随机效应模型进行分析。

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included studies

表2 纳入研究的质量评价Tab 2 Quality scores of the included studies

2.4 统计分析结果

2.4.1 ECMO血管插管部位出血文献[8,12]报道了UFH调整剂量与ECMO血管插管部位出血的关系，Meta分析结果显示试验组和对照组的ECMO血管插管部位出血发生率分别为15.22%（14/92）和40.74%（33/81），差异具有统计学意义[RR = 0.38，95%CI（0.22，0.66），P= 0.000 5]，见图2。

图2 UFH剂量调整对ECMO血管插管部位出血影响的Meta分析Fig 2 Meta-analysis of the effect of UFH dose adjustment on bleeding at the intubation site of ECMO

2.4.2 手术部位出血文献[8,9,12]报道了UFH调整剂量与ECMO辅助支持患者手术部位出血的关系，Meta分析结果显示试验组和对照组的手术部位出血发生率分别为12.20%（20/164）和15.09%（32/212），差异无统计学意义[RR = 0.69，95%CI（0.41，1.15），P=0.15]，见图3。

图3 UFH剂量调整对手术部位出血影响的Meta分析Fig 3 Meta-analysis of the effect of UFH dose adjustment on bleeding at surgical site

2.4.3 胃肠出血文献[8,9,12]报道了ECMO辅助支持患者UFH调整剂量与胃肠出血发生的关系，Meta分析结果显示试验组和对照组的胃肠出血发生率分别为7.32%（12/164）和14.62% （31/212），差异有统计学意义[RR = 0.52, 95%CI（0.28，0.98），P= 0.04]，见图4。

图4 UFH剂量调整对胃肠出血影响的Meta分析Fig 4 Meta-analysis of the effect of UFH dose adjustment on gastrointestinal bleeding

2.4.4 肺出血文献[9,12]报道了ECMO辅助支持患者UFH调整剂量与肺出血发生的关系，Meta分析结果显示试验组和对照组的肺出血发生率分别为2.68%（3/112）和5.56%（9/162） ，差异无统计学意义[RR =0.59，95%CI（0.18，1.91），P= 0.37]，见图5。

图5 UFH剂量调整对肺出血影响的Meta分析Fig 5 Meta-analysis of the effect of UFH dose adjustment on pulmonary bleeding

2.4.5 颅内出血文献[8,9,12]报道了ECMO辅助支持患者UFH调整剂量与颅内出血发生的关系，Meta分析结果显示试验组和对照组的颅内出血发生率分别为1.22%（2/164）和3.30% （7/212），差异无统计学意义[RR = 0.52，95%CI（0.14，1.87），P= 0.32]，见图6。

图6 UFH剂量调整对颅内出血影响的Meta分析Fig 6 Meta-analysis of the effect of UFH dose adjustment on cerebral bleeding

2.4.6 血栓形成文献[8-10,12]报道了ECMO辅助支持患者UFH调整剂量与血栓形成的关系，Meta分析结果显示试验组和对照组的血栓形成率分别为18.28%（34/186）和23.04% （53/230），差异无统计学意义[RR= 0.74，95%CI（0.50，1.10），P= 0.14]，见图7。

2.4.7 ECMO撤机文献[8,9,11,12]报道了ECMO辅助支持患者UFH调整剂量与ECMO撤机的关系，Meta分析结果显示试验组和对照组的ECMO撤机率分别为49.22%（95/193）和52.97%（125/236），差异无统计学意义[RR = 0.96，95%CI（0.66，1.41），P= 0.84]，见图8。

图7 UFH剂量调整对血栓形成影响的Meta分析Fig 7 Meta-analysis of the effect of UFH dose adjustment on thrombosis

图8 UFH剂量调整对ECMO撤机影响的Meta分析Fig 8 Meta-analysis of the effect of UFH dose adjustment on ECMO withdrawal

2.4.8 在院死亡率文献[8-12]报道了ECMO辅助支持患者UFH调整剂量与死亡率的关系，Meta分析结果显示试验组和对照组的患者在院死亡率分别为59.07%（127/215）和57.48% （146/254），差异无统计学意义[RR= 1.08，95%CI（0.80，1.46），P= 0.60]，见图9。

图9 UFH剂量调整对患者在院死亡率影响的Meta分析Fig 9 Meta-analysis of the effect of UFH dose adjustment on in-hospital mortality

2.4.9 PRBC平均输注单位文献[8-9]报道了ECMO辅助支持患者UFH调整剂量与PRBC输注单位的关系，Meta分析结果显示试验组患者的PRBC输注单位较对照组显著减少[MD =-7.91，95%CI（- 9.43，- 6.38），P= 0.000 01]，见图10。

2.5 敏感性分析

图10 UFH剂量调整对PRBC平均输注单位影响的Meta分析Fig 10 Meta-analysis of the effect of UFH dose adjustment on mean units of PRBC transfusion

将各结局指标中各项研究一一剔除后再进行Meta分析，结果显示，分别剔除相关文献[9,12]后，试验组与对照组的胃肠出血无统计学差异，结果稳定性较差；剔除此文献[8]后，试验组的在院死亡率小于对照组，具有统计学意义，结果稳定性较差。其余结局指标，剔除前后的分析结果差异无统计学意义。

3 讨论

为了保持ECMO管路循环通畅，避免血栓形成，持续全身输注UFH被认为是必须采取的抗凝方案[6]。虽然凝血功能监测也在不断优化，全身输注UFH引起的出血事件却并未减少[13]。临床实践中一些患者常伴有活动性出血或严重创伤，而这些情况不适宜持续抗凝治疗[14-16]。因此，针对ECMO辅助支持患者，是否可以通过调低UFH剂量，既减少出血事件的发生，又不会增加血栓形成或者在院死亡率等治疗结局，值得深入思考。笔者通过文献检索，按纳入排除标准，尚未发现有相关RCT的开展，最终筛选出5篇队列研究，NOS评分均≥7分。本系统评价结果提示，对于ECMO辅助支持患者，UFH调低剂量可减少ECMO血管插管部位和胃肠等部分出血事件，降低PRBC平均输注单位，且尚无证据表明，调低UFH剂量会增加患者的血栓形成，延缓ECMO撤机，甚至提高在院死亡率。

本研究也存在一定的局限性：1）目前尚缺乏低剂量UFH用于ECMO辅助支持患者的RCT研究；2）满足纳入标准的文献较少，均为队列研究，研究对象均＞ 18岁，由于整体样本量偏少，无法对研究对象的性别、ECMO使用指征、ECMO插管方式、ECMO模式选择等进行限制，其中文献[12,15]组间可比性较差，试验组和对照组的ECMO使用指征、ECMO插管方式以及ECMO模式选择等具有显著差异，造成胃肠出血、在院死亡率等个别Meta分析结果不稳定；3）纳入文献均为英文发表的文献，存在一定的种族偏倚和发表偏倚。

综上，建议在临床实践中综合评估UFH抗凝的风险收益、患者的治疗意愿。若出血风险较高，可以考虑调低UFH剂量或者下调ACT目标范围，将有助于减少出血事件的发生。鉴于当前满足纳入标准的文献较少，样本量有限，期待针对ECMO辅助支持患者的UFH抗凝可以开展更多大规模、多中心的高质量临床研究，为临床治疗决策提供依据。