丙戊酸镁缓释片联合盐酸多奈哌齐片对阿尔茨海默病的疗效

李会芳，詹利红

(洛阳市第三人民医院 a.内科;b.急诊科，河南 洛阳 471000)

阿尔茨海默病(alzheimer’s disease，AD)为中枢神经系统退行性病变，与年龄相关，主要特征为记忆力进行性减退，可发展为全面性认知障碍，往往会导致患者行为、语言、视觉等功能减退[1-2]。AD具有发病率高、治疗难度大的特点。据统计，中国老年人群AD患病率达4%～5%[3]。现阶段，临床治疗AD尚无统一方案。本研究旨在探讨丙戊酸镁缓释片联合盐酸多奈哌齐片对AD的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年2月至2019年1月洛阳市第三人民医院收治的78例AD患者，根据治疗方案将其分为对照组与观察组，各39例。对照组：男24例，女15例；年龄60～82岁，平均(71.58±4.29)岁；病程1～4 a，平均(2.61±0.58)a；体质量指数17～29 kg·m-2，平均(22.91±1.96)kg·m-2；受教育程度为18例小学及以下，17例初中至高中，4例大专及以上。观察组：男23例，女16例；年龄60～83岁，平均(72.06±4.57)岁；病程1～4 a，平均(2.68±0.63)a；体质量指数17～29 kg·m-2，平均(23.08±2.07)kg·m-2；受教育程度为20例小学及以下，16例初中至高中，3例大专及以上。对照组和观察组性别、年龄、病程、体质量指数、受教育程度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。患者及家属知情并签署同意书。本研究经洛阳市第三人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 (1)符合《神经病学》[4]中相关诊断标准；(2)伴不同程度认知障碍、睡眠障碍、行为异常等。

1.2.2排除标准 (1)功能性精神病史；(2)严重肝肾功能障碍；(3)严重免疫系统疾病；(4)视听障碍；(5)对本研究药物过敏。

1.3 治疗方法两组入院后均禁用抗胆碱能、胰岛素、记忆增强剂、精神兴奋性药物，停药7 d。给予对照组盐酸多奈哌齐片(重庆植恩药业有限公司，国药准字H20010723)治疗，每次5 mg，睡前口服，每日1次，1周后增至每次10 mg，睡前口服，每日1次。给予观察组丙戊酸镁缓释片(湖南省湘中制药有限公司，国药准字H20030537)联合盐酸多奈哌齐片治疗：盐酸多奈哌齐片用法用量同对照组；丙戊酸镁缓释片，每次250 mg，口服，每日2次。两组均持续治疗3个月。

1.4 观察指标(1)临床疗效。MMSE增加≥4分为显效；增加1～3分为有效；未达到上述标准为无效。将显效、有效计入总有效。(2)治疗前后蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)、简易智力状态检查(mini-mental state examination，MMSE)、匹茨堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)评分。MoCA包括语言流畅、执行能力、抽象思维、命名等项目，总分30分，分数越高，认知功能越好；MMSE包括时间定向力、地点定向力、语言、视空间、注意力等项目，总分30分，分数越高，认知功能越好；PSQI总分0～21分，评分越低，睡眠质量越好。(3)治疗前后血清脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)、神经生长因子(nerve growth factor，NGF)水平。抽取患者5 mL空腹静脉血，离心，取上清液，以酶联免疫吸附法测定BDNF、NGF，试剂盒均由武汉博士德生物工程有限公司生产。(4)不良反应。

2 结果

2.1 临床疗效对照组显效12例，有效14例，无效13例，治疗总有效率为66.67%(26/39)；观察组显效19例，有效15例，无效5例，治疗总有效率为87.18%(34/39)。观察组治疗总有效率较对照组高(χ2=4.622，P=0.032)。

2.2 MoCA、MMSE、PSQI评分治疗前，两组MoCA、MMSE、PSQI评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，治疗3个月后两组MMSE、MoCA评分降低，PSQI评分升高，且观察组MMSE、MoCA评分较对照组高，PSQI评分较对照组低(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前、治疗3个月后MoCA、MMSE、PSQI评分对比分)

2.3 BDNF、NGF治疗前，两组血清BDNF、NGF水平，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，治疗3个月后两组血清BDNF、NGF水平升高，观察组血清BDNF、NGF水平较对照组高(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前、治疗3个月后血清BDNF、NGF水平对比

2.4 不良反应对照组发生体质量增加2例，嗜睡2例，便秘1例，不良反应发生率为12.82%(5/39)；观察组发生轻度恶心1例，食欲不振1例，轻度头昏1例，不良反应发生率为7.69%(3/39)。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.139，P=0.709)。

3 讨论

AD为脑部慢性器质性病变引起多种高级皮质功能异常的多因异质性疾病，涉及多种病理机制，且表现多样，包括记忆、理解、定向、思维、学习、计算、判断、言语等能力减退及人格改变，严重影响患者社会生活能力。研究显示，大脑中枢胆碱能神经系统损害引起中枢神经元内乙酰胆碱水平降低，在AD发生、发展中发挥至关重要的作用[5]。多奈哌齐为第2代胆碱酯酶抑制剂，能可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶引起的乙酰胆酰水解，增强其生理作用，对AD具有较好的治疗效果，且可缓解患者焦虑不安、情感淡漠等症状。

丙戊酸镁缓释片可使中枢5-羟色胺水平升高，对神经抑制起到增强效果，并可通过抑制琥珀酸半醛脱酶、γ-氨基丁酸转氨酶活性，提高脑部γ-氨基丁酸水平，有效改善AD患者精神行为障碍，缓解躁动、兴奋症状。刘文萍等[6]研究表明，丙戊酸镁联合多奈哌齐治疗阿尔茨海默病，可改善患者认知行为、抑郁情绪及睡眠质量，提高临床疗效。本研究结果显示，观察组治疗总有效率较对照组高，治疗后观察组MMSE评分较对照组高，PSQI评分较对照组低，表明丙戊酸镁缓释片联合盐酸多奈哌齐片治疗AD患者，可改善其认知功能及睡眠质量，效果显著，与上述研究一致。同时，两组不良反应发生率比较无差异，提示丙戊酸镁缓释片联合盐酸多奈哌齐片治疗AD，未增加不良反应发生风险。

BDNF为脑源性神经营养因子，调节神经元内基因表达，与神经元再生、发育及功能维持密切相关，并可调整海马突触传递及突触可塑性，促进受损记忆力修复[7]。NGF在中枢和周围神经元发育中发挥重要作用，可调控神经元生长、发育、分化及再生[8]。本研究结果显示，治疗后观察组血清BDNF水平较对照组高，表明丙戊酸镁缓释片联合盐酸多奈哌齐片治疗AD，可提高患者血清BDNF、NGF水平，可能是改善认知功能、提高治疗效果的重要机制之一。

综上可知，丙戊酸镁缓释片联合盐酸多奈哌齐片治疗AD，可改善患者认知功能及睡眠质量，提高血清BDNF水平，效果显著。