基于全脑低频振幅的功能磁共振成像青少年抑郁症患者认知功能损害影响因素及机制

张午阳，李淑英，王源莉，吕培培，张瑶，潘红庆，杨灿

(郑州大学第一附属医院 精神医学科，河南 郑州 450052)

抑郁症是常见的精神障碍，常合并不同程度焦虑情绪、睡眠障碍、思维迟缓、认知功能损害等伴随症状。研究表明，抑郁症可导致认知功能下降[1]，重性抑郁患者普遍存在认知损害[2]，对生活质量与工作效率影响较大[3]。相关研究表明，睡眠障碍、焦虑障碍、躯体化症状、童年虐待等均是认知功能损害的影响因素[4-7]。研究提示，抑郁症认知功能损害可能与额叶、边缘叶等功能异常相关[8]。青少年患者同样存在认知功能损害[9]。然而目前相关研究多关注成年人，对青少年患者的相关研究较少。为研究青少年首发抑郁症患者认知功能损害影响因素及相关机制，本研究利用神经心理学测验方法结合功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)技术对青少年抑郁症患者认知功能损害影响因素及影像学机制进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入2014—2016年于郑州大学第一附属医院精神医学科住院的78例首发未服药青少年抑郁症患者，其中男40例，女38例，年龄12～18岁，平均(15.54±1.62)岁，病程1～72个月，中位病程12(2，22)个月，17项汉密尔顿抑郁量表(17-item Hamilton rating scale for depression，HAMD-17)得分17～34分，中位得分22(18.75，26.25)分。所有患者及家属签署知情同意书。本研究获得郑州大学第一附属医院医学伦理委员会批准。

1.2 入组标准(1)纳入标准：①由2名副高职称医生诊断，符合美国精神障碍诊断统计手册第4版抑郁症诊断标准；②既往无躁狂发作表现，为首次抑郁发作；③HAMD-17得分>17分；④汉族；⑤右利手；⑥从未在任何机构接受过任何方式的抗抑郁治疗，且近期未服用安眠、镇痛、麻醉等药品；⑦小学以上受教育程度并能理解量表内容。(2)排除标准：①头颅磁共振检查发现有严重躯体疾病、颅脑外伤或脑器质性疾病；②有精神疾病及家族遗传疾病或长期服用抗精神疾病药物；③严重精神发育迟滞；④不能配合完成实验过程，不能有效合作；⑤佩戴有不可摘除金属牙套、胰岛素泵等不适合或不允许进行磁共振扫描的情况。

1.3 研究方法

1.3.1一般资料收集 收集患者年龄、性别、受教育年限等人口学资料。

1.3.2症状学评定 采用 HAMD-17对患者抑郁症状进行评估。HAMD-17 由17项条目构成，可归纳为焦虑/躯体化、体质量、认知障碍、阻滞、睡眠障碍5类因子结构。因子分等于组成该因子各项目的总分除以项目数。量表得分>17分提示可能存在抑郁症状，得分越高，表明症状越严重。

1.3.3认知功能评价 (1)威斯康星卡片分类测验(Wisconsin card sorting test，WSCT)：采用计算机版WSCT软件进行测试，主要反映大脑执行功能。测验测量指标：完成分类数、总应答数、正确应答数、错误应答数、正确思考时间、错误思考时间、完成第1个分类应答数、持续应答数、持续错误数、非持续错误数、不能完成分类数等11项。(2)连线测验(trail making test，TMT)：用于检测受试者注意功能和执行功能，由测验A和测验B组成。测验A为散乱分布的25个连续数字组成，要求受试者快速准确依次连线。测验B为13数字和12字母组成，要求受试者按照1连A、A连2、2连B、一直连到13的规则进行快速准确依次连线。测验指标为完成时间和错误次数。

1.3.4影像学数据采集 采用美国通用公司GE 750 3.0 T磁共振扫描仪，患者取仰卧位，用泡沫垫限制其头部活动，把棉塞塞入双耳，扫描过程中患者保持清醒的休息状态。常规磁共振扫描的定位线以平行于前后联合线方向为准，平扫序列包括轴位T1WI、T2WI等。平扫结果未发现脑结构明显异常，则继续进行静息态fMRI序列扫描。T1扫描参数：TR为1 900 ms，TE为3.18 ms，扫描层数为188层，层厚为1 mm，层间距为1 mm，翻转角度为90°，矩阵为256×256，视野为240 mm×240 mm。在T1WI基础上利用三维梯度回波成像序列采集fMRI数据，TR为2 000 ms，TE为35 ms，视野为240 mm×240 mm，矩阵为64×64，层面内分辨率为3.75 mm×3.75 mm，层厚为3.8 mm，层间距为1 mm，扫描时间为6 min 32 s。

2 结果

2.1 HAMD评分入组患者HAMD得分为22(18.75，26.25)分。因子分：焦虑/躯体化得分为(1.19±0.41)分，体质量得分为0(0，0)分，认知障碍得分为1(0.67，1.33)分，迟缓得分为(2.23±0.40)分，睡眠障碍得分为1(0.67，2.00)分。

2.2 临床因子分与认知功能损害多元回归分析以WCST、TMT结果作因变量，HAMD-17因子分作自变量构建回归模型，采用逐步回归法进行回归分析。结果显示，WCST中焦虑/躯体化与完成分类数、正确应答数呈负相关(P<0.05)，迟缓与非持续错误数呈正相关(P<0.05)，睡眠障碍与完成分类数、正确应答数、持续应答数、概念水平百分数呈负相关，与总应答数、错误应答数、选择错误率、持续错误数、非持续错误数呈正相关(P<0.05)。此外，TMT-A中所用时长与睡眠障碍呈正相关(P<0.05)。见表1。

表1 青少年抑郁症患者临床因子分与认知功能损害多元回归分析

2.3 HAMD-17因子分与脑mALFF值相关分析焦虑/躯体化因子分与右梭状回、右中央后回mALFF值呈正相关(P<0.05)，认知障碍因子分与右眶部额中回mALFF值呈正相关(P<0.05)，迟缓因子分与左颞中回mALFF值呈正相关，与左颞下回mALFF值呈负相关(P<0.05)，睡眠障碍因子分与右顶上回mALFF值呈正相关，与左丘脑、右丘脑、左扣带回、左海马体及右海马旁回mALFF值呈负相关(P<0.05)。见表2。

表2 青少年抑郁症患者临床因子分与脑mALFF值相关分析

2.4 mALFF值与认知功能损害相关分析完成分类数与左扣带回、右海马旁回、右丘脑呈正相关(P<0.05)，总应答数与左扣带回、右丘脑呈负相关(P<0.05)，正确应答数与右中央后回呈负相关(P<0.05)，错误应答数与左扣带回、右丘脑呈负相关(P<0.05)，选择错误率与左扣带回、右丘脑呈负相关(P<0.05)，正确思考时间和错误思考时间与左海马体呈负相关(P<0.05)，持续应答数与右丘脑呈正相关(P<0.05)，持续错误数与左扣带回、右丘脑呈负相关(P<0.05)，持续错误率与左扣带回呈负相关(P<0.05)，不能完成分类数与左扣带回呈正相关(P<0.05)，概念水平百分数与左扣带回、右丘脑呈正相关(P<0.05)。TMT-A错误次数与左扣带回呈正相关(P<0.05)。见表3。

表3 青少年抑郁症患者症状相关自发活动改变脑区与认知功能损害相关分析

3 讨论

认知功能损害是抑郁症常见的伴随症状。既往研究表明，青少年抑郁症患者认知功能水平较对照组低，fMRI显示患者组与对照组比较，左额上回、左侧额下回、右侧海马旁回、左侧前扣带回、右侧中央前回、左侧中脑、左侧中央旁小叶及等双侧尾状核脑区自发活动有明显区别，可能与青少年抑郁症患者认知功能下降有关[10-11]。

本研究基于HAMD-17因子分与WCST等认知功能评价发现，睡眠障碍是青少年抑郁症患者认知功能损害的重要原因，青少年抑郁症患者睡眠因子分越高，提示睡眠障碍越严重，认知功能越低。此外，焦虑/躯体化及迟缓症状对认知功能减退也有一定影响。

成年抑郁症患者睡眠障碍与认知功能下降的关系已有研究[12]。研究显示，伴睡眠障碍抑郁症患者相对不伴睡眠障碍患者抑郁症状更严重，并发认知障碍的风险是后者的2～4倍，且在记忆力、注意力及解决抽象问题能力等认知功能方面较不伴睡眠障碍抑郁症患者更差[13-14]。

低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)能反映局部神经元的自发活动，进而反映大脑局部区域代谢活动的强度[15]。丘脑是调控昼夜节律的重要部位，由一系列不同的核团组成，以高度有序的方式投射到皮质、纹状体、杏仁核和海马等皮质下结构，同时丘脑也会接收脑干、杏仁核等皮质下核团的信息[16]。研究表明，丘脑-皮质环路[17]、丘脑-扣带回环路[18-19]在睡眠觉醒状态调控中发挥着重要作用。睡眠剥夺实验显示，睡眠剥夺可引起健康人认知功能损害，在睡眠剥夺条件下，大脑感知觉信息整合加工的脑区自发功能活动显著增强，而高级认知加工的脑区自发功能活动减弱[20]。

本研究结果显示，睡眠障碍会导致患者丘脑、左扣带回、左海马体及右海马旁回大脑自发活动下降，其中右丘脑、左扣带回与右海马旁回等脑区自发活动下降与认知功能损害相关。此外，焦虑/躯体化及迟缓症状也与认知功能下降有一定联系，可能与右中央后回自发活动下降有关。青少年时期是大脑功能发育的重要时期，改善青少年抑郁症患者睡眠，可能对纠正其认知功能下降有重要意义。

本研究是回顾性研究，初步探讨了青少年抑郁症患者认知功能损害的影响因素及神经影像学机制，提示睡眠障碍及与睡眠障碍相关的大脑自发活动异常是青少年抑郁症患者认知功能损害的重要原因。目前，多导联睡眠检测是监测患者客观睡眠质量及睡眠过程脑电活动的重要手段。未来的研究中可结合睡眠监测，并完善认知功能测评，于多模态水平下探讨青少年抑郁症患者认知功能改变的神经机制，以识别青少年抑郁症患者认知功能损害的潜在危险因素，预防认知功能损害，改善预后。