高孕激素状态下促排卵方案在卵巢低反应患者中的治疗进展

郑媛媛，徐士儒，肖珊，王丝丝，朱娟娟，王燕

(深圳中山泌尿外科医院生殖中心，深圳 518045)

虽然现代生殖技术逐渐进步，但是卵巢低反应(poor ovarian response，POR)仍旧是辅助生殖领域需要攻克的难点之一。因为女性生育年龄推后，以及我国二孩政策的实施，有生育需求的POR患者数量也在不断增加。POR患者因为获得的卵母细胞数量较少，而造成可用胚胎数量降低，最终不能获得理想的妊娠结局。因此适用于POR患者的诱导排卵方案是目前很多学者研究的方向。在辅助生殖技术中，传统的促排卵方案是通过垂体降调节抑制LH峰，使卵泡发育同步化。而在高孕激素状态下的促排卵方案中，孕激素主要是通过作用于下丘脑中的受体从而抑制雌激素诱导形成的LH峰，这一新的促排卵方案在临床上治疗卵巢低反应患者的应用逐渐增多。本文汇集了国内外关于POR患者在高孕激素状态下采用的促排卵治疗方案的研究进展。

一、POR定义

当前大家普遍采纳的POR诊断标准是2011年，欧洲发布的关于POR的博洛尼亚共识[1]：(1)年龄≥40岁或与卵巢反应不良有关的危险因素；(2)卵巢低反应，即之前诱导排卵方案过程中获得的卵母细胞数量≤3个；(3)卵巢低储备：抗苗勒管激素(AMH)<1.1 ng/ml或窦卵泡数(AFC)<7个；以上3条标准中至少符合2条，则可诊断为POR。但在POR患者中，符合博洛尼亚诊断标准的患者异质性差异较大，可能出现不同预后[2]。2016年，Humaidan等[3]提出的波塞冬标准将POR患者进行了更详细的分层：(1)年龄<35岁，卵巢储备功能正常(AMH≥1.2 ng/ml，AFC≥5个，既往诱导排卵获得的卵母细胞数量<9个)；(2)年龄≥35岁，卵巢储备功能正常(AFC≥5个，AMH≥1.2 ng/ml，既往诱导排卵获得的卵母细胞数量<9个)；(3)年龄<35岁，卵巢储备功能低下(AFC<5个，AMH<1.2 ng/ml)；(4)年龄≥35岁，卵巢储备功能低下(AFC<5，AMH<1.2 ng/ml)。据文献报道，大约有9%～25%的患者会发生POR[4]。对于POR患者，理想的诱导排卵方案是能够防止提早排卵，同时减少诱导排卵药物的使用。

二、高孕激素状态下促排卵方案的诞生

月经周期中，排卵以后到月经来潮前一天为黄体期。黄体期阶段，机体的内源性孕激素水平较高，是由于排卵后的黄体会分泌大量的孕激素。2010年Bedoschi等[5]在有紧急生育要求的癌症患者的黄体期诱导排卵，并获得成熟的卵母细胞，生育力得以保存；Kuang等[6]的研究表明，在黄体期促排卵(LPS)不会出现早发LH峰，并推测内源性的高孕激素水平可以抑制LH峰；Boots等[7]对338名不孕患者资料进行的Meta分析提示，在月经周期的任一时期，都可以进行促排卵，并且卵母细胞的质量和数量在黄体期促排卵方案中不受影响。2014年Kuang等[8]提出的双重刺激方案，就是在同一个月经周期中的卵泡期和黄体期分别进行刺激，为女性生育力保留提供了新的选择，也为POR患者提供了更多的取卵机会；次年Kuang等[9]又提出了卵泡期高孕激素促排卵方案(PPOS)，即在卵泡期促排卵时给予外源性的孕激素，可以起到抑制LH峰的作用，获得与短方案相似的促排卵效果和临床妊娠结局。LH峰是即将排卵的可靠指标，会发生在排卵前的36 h，为了抑制LH峰，使卵泡发育同步化，垂体降调节是常规促排卵方案的主要方法。近年来，在辅助生育技术中，孕激素开始被用于抑制LH峰。临床研究证明，无论是黄体期内源性的高孕激素水平，还是卵泡期添加外源性的高孕激素，均可抑制LH峰的发生[10]。孕激素主要是作用于下丘脑弓状核和前腹侧室旁核中的受体，抑制雌二醇诱导的LH和促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌，降低LH的脉冲频率。雌、孕激素对下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴的正负反馈调节有着关键作用，在添加雌激素前添加孕激素，或同时给予雌、孕激素，可以抑制雌激素诱导的LH峰[11]。

三、卵泡募集理论

不同的诱导排卵方案均是在以下3种卵泡募集理论的基础上衍生的方案[12]：单波卵泡募集理论是指在一次月经周期中的卵泡期或者黄体期仅发生一次卵泡的募集；连续募集理论是指卵泡在整个月经周期中是不断发育的，在卵泡成熟的过程中，优势卵泡会被随机挑选出来；卵泡波理论是指在一个月经周期中，可以发生2～3次卵泡募集。目前，越来越多的研究表明卵泡的募集是多波的。Baerwald等[13]的研究表明，在女性卵泡发育的过程中，出现三波卵泡者占32%，出现两波卵泡者占68%。虽然排卵波发生在卵泡早期，无排卵波发生在黄体期，但黄体期也可以选出优势卵泡。卵泡波理论挑战了传统单波卵泡理论，为黄体期促排卵(LPS)方案提供了理论依据，同时也为控制性促排卵提供了新的选择[14]。

四、POR患者在高孕激素状态下促排卵方案的临床选择

1.黄体期促排卵方案(LPS)：既往的研究表明，如果传统的诱导排卵方案无法获得可用胚胎，POR患者可选择黄体期诱导排卵，获得理想结果[15]。有研究表明，对于POR患者而言，LPS方案比拮抗剂方案得到的卵母细胞和可用胚胎更多，但临床妊娠率无显著差异[16-17]。在POR患者中，与传统的卵泡期诱导排卵方案相比，虽然LPS方案的HMG用量较高、促排时间较长，但LPS方案的优势在于周期取消率较低，获得的整倍体囊胚率与卵泡期诱导排卵方案相近[18-19]。

2.卵泡期和黄体期双重刺激方案(DuoStim)：Xu等[20]报道了1例高龄POR患者在传统促排卵方案失败后，在黄体期继续促排卵，得到了成熟卵母细胞并形成良好胚胎，说明对于POR患者而言，可以在一个月经周期的卵泡期和黄体期多次进行卵巢刺激。2014年Kuang等[8]提出了双重刺激方案，也称上海方案，即对POR患者的同一月经周期的卵泡期和黄体期均进行促排卵，共取卵两次，发现黄体期得到的卵母细胞数高于卵泡期，卵泡期和黄体期获得的胚胎的发育潜力没有显著差异，此方案的周期取消率降低到31.6%。多项研究表明，采取双刺激治疗方案的POR患者，第二阶段(黄体期)获得的卵母细胞比第一阶段(卵泡期)更多[21-23]。Madani等[24]的结果表明，对于POR患者而言，双刺激方案中两个阶段获得的卵母细胞数无显著差异，但在卵泡期刺激所获卵的受精率和冷冻胚胎数显著高于黄体期，并且卵泡期获得的卵母细胞质量较好。现有的文献对于POR患者采用双刺激方案的促排效果结论不一，需要进行更多的研究。但对于POR患者来说，双重刺激方案是一种新的选择，在一个月经周期连续取卵可以缩短获卵时间，增加可用胚胎数[25-30]。

3.卵泡期高孕激素状态下促排卵方案(PPOS)：既往的研究表明，在月经周期的卵泡期给予外源性的孕酮，如醋酸甲羟孕酮(MPA)，可以抑制早发LH峰。Chen等[31]发现，在POR患者中，采用PPOS方案比自然周期方案的获卵数和可用胚胎数显著增多，早发LH峰的发生率显著降低。Huang等[32]研究表明，采用PPOS方案的POR患者比采用拮抗剂方案的POR患者可以获得更高的受精率、MⅡ卵母细胞率、优质胚胎率、临床妊娠率和活产率，而促排卵的用药量和时间、扳机日的LH水平无显著差异。Chen等[33]的研究表明，对于POR患者而言，PPOS方案的早发LH峰的发生率比拮抗剂方案更低，尽管PPOS方案获得的胚胎均需行全胚冷冻择期移植，但不影响妊娠率。La Marca等[34]的结果表明，PPOS方案可获得与拮抗剂方案相近的整倍体囊胚数量。Zolfaroli等[35]的研究表明，新生儿先天性畸形的风险在PPOS方案中没有升高。此外，POR患者采用PPOS方案比微刺激方案可获得较高的优胚率和较低的促排取消率[36-37]。总体而言，PPOS方案通过预防早发LH峰，为POR患者提供了更多的选择。虽然在PPOS方案中常规使用的孕激素为MPA，但也有学者提出了其它孕激素制剂在PPOS方案中的应用，如地屈孕酮和安琪坦，均可以作为孕激素替代制剂，获得与MPA相似的诱导排卵效果[38-39]。Huang等[40]的研究表明，在PPOS方案中使用地屈孕酮对新生儿是一个安全的选择，不会增加新生儿先天性畸形的风险。

近年来，高孕激素水平下诱导排卵是一种新的治疗方案，但由于子宫内膜不同步，需要冷冻和解冻胚胎，使得其应用受到一定限制。随着冷冻保存技术的进步和发展，玻璃化冷冻的广泛应用为高孕激素促排卵方案全胚冷冻策略提供了保障，但仍需更大样本的数据包括基础及临床应用研究评估其有效性和子代安全性。我们也需要通过更多前瞻性随机对照试验来验证高孕激素促排卵方案与常规促排卵方案的优劣。高孕激素状态下促排卵方案无论是内源性或是外源性的高孕激素均可抑制LH峰的发生，其临床价值及促排效果值得进一步的研究。随着对高孕激素促排卵方案认识的加深、更多数据样本的积累及临床实践的优化，希望高孕激素促排卵方案能为POR患者带来更多的获益。