来曲唑联合复方玄驹胶囊治疗肥胖性少弱精子症的临床疗效观察

王宇刚，魏文扬，宋焱鑫*，魏建军，姚晓飞，董波

(1.洛阳市妇幼保健院生殖医学研究所，洛阳 471000；2.杭州施强药业有限公司学术部，杭州 310053)

近年来，不断增长的肥胖率成为全球重点关注的健康卫生问题之一，且已有超过10%的成年人成为肥胖者[1]。肥胖是诱发人类高风险疾病的重大因素，包括心脑血管疾病、糖尿病、肿瘤等等，甚至导致男性不育症。据调查报道，全球约有15%夫妇存在不孕不育问题，其中男性因素占比约50%，因而肥胖导致男性生育力下降的研究已成为目前关注的热点问题[2]。

肥胖会通过多种途径损伤男性生殖功能引发不育症[3]，如干扰下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamus-pituitarygonadal，HPG)的功能，引起生殖激素水平紊乱，改变睾酮(T)和雌二醇(E2)的比例；也会通过增加活性氧产生氧化应激损伤，破坏精子细胞膜结构；甚至会导致表观遗传修饰的改变，发生跨代传递，影响后代健康等等。其中，肥胖导致男性不育以影响HPG功能为主要致病机制，肥胖会刺激细胞色素P450芳香化酶(cytochrome P450 aromatase，P450 arom)活性，使T向E2异常高度转变，E2水平增高，T/E2平衡紊乱。来曲唑作为第三代芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors，AIs)可有效抑制P450 arom的活性，提升T与促性腺激素水平(FSH、LH)，降低E2水平、提高T/E2，从而改善生精功能[4]。复方玄驹胶囊是一个以补肾、壮阳、益精为主要功效的中成药，同时具有抗氧化应激作用，能清除体内过多过氧化物和自由基，保护精子细胞膜，提高精子活力[5]。鉴于此，本研究通过近2年时间的对照试验观察来曲唑联合复方玄驹胶囊和维生素E治疗肾阳不足型肥胖男性少弱精子症不育患者，探讨其临床效果及应用价值。

资料与方法

一、 研究对象

选取2018年8月至2020年8月，在洛阳市妇幼保健院生殖医学研究所就诊的肾阳不足型肥胖性男性不育患者为研究对象，年龄23～45岁，平均(32.2±5.6)岁，不育年限1～8年。

入选标准：(1)不孕因素为男方因素，排除女方不孕因素；(2)体质指数(BMI)≥28.0 kg/m2；(3)按照《WHO人类精液检查及处理实验室手册》第5版(简称第5版手册)[6]要求，男方精液检测2次均为精子浓度<15×106/ml，精子前向运动百分率<32%；(4)抗精子抗体阴性；(5)血清E2水平>36.7 pmol/L；(6)证属肾阳不足型[7]。主症：精液清冷，精子稀少，活率低，活动力弱，畏寒肢冷，大便溏，便清长；次症：精神萎靡，腰膝酸软，性欲减退，阴茎痿软不举；舌脉：舌淡苔薄白，脉沉细或沉迟无力。

排除标准：(1)男方患有严重的精索静脉曲张；(2)严重的外生殖器畸形，无法进行性生活；严重泌尿生殖道感染；(3)无精子症、不射精症；(4)染色体异常；(5)有高血压、糖尿病、精神、心理疾患；(6)合并全身性疾病；(7)酗酒、吸毒等不良嗜好；(8)治疗前一个月及治疗期间服用影响精液质量的药物；(9)治疗期间不能遵守治疗方案要求者。

共纳入符合标准的患者188例，采用随机数表的方式随机分为来曲唑联合组(来曲唑联合复方玄驹胶囊及维生素E，A组)和枸橼酸氯米芬联合组(枸橼酸氯米芬联合复方玄驹胶囊及维生素E，B组)，每组各94例。

本次研究征得洛阳市妇幼保健院伦理委员会批准(批准编号：KY20190401)；入选患者均被告知相应权利，并签署知情同意书。

二、研究方法

1.治疗过程：(1)A组：给予来曲唑(国药准字号：H19991001，江苏恒瑞医药)2.5 mg，口服，每日1次；复方玄驹胶囊(国药准字号：Z20060462，浙江施强制药)3粒，口服，每日3次；维生素E胶囊(国药准字号：H33020187，广东汤臣倍健)1粒，饭后口服，每日2次。(2)B组：给予枸橼酸氯米芬(H20091079，高特制药，塞浦路斯)25 mg，口服，每日1次，复方玄驹胶囊和维生素E用法同A组。

连续规律服用3个月，同时劝诫患者戒烟、戒酒，不泡热水澡、不蒸桑拿，生活作息规律，适度、控制体重、规律运动锻炼等。

2.检测指标及方法：所有入选对象在治疗前采用化学发光法检测生殖激素(FSH、LH、T、E2)并严格按照第5版手册标准行精液质量分析。治疗3个月后检测患者精液、生殖激素及体重。

3.随访：每月随访1次，随访内容为服药期间有无不良反应、服药是否规律、性生活情况、妻子是否妊娠等。

三、统计学方法

结 果

一、治疗前后精液指标变化情况

188例患者中共178例完成随访，其中A组91例，B组87例。

治疗前，两组患者的精子浓度与前向运动百分率均无显著性差异(P>0.05)；治疗后，两组患者精子浓度以及前向运动百分率均显著增加(P<0.05)，且A组精子浓度较B组提高更加显著(P<0.05)，而前向运动百分率两组之间无显著差异(P>0.05)(表1)。

表1 两组患者治疗前后精子浓度及前向运动百分率的变化(-±s)

二、治疗前后生殖激素水平变化情况

治疗前，两组患者的FSH、LH、T、E2水平均无显著性差异(P>0.05)。治疗后，A组的FSH、LH及T水平均高于治疗前，且LH和T水平变化有显著性差异(P<0.05)，E2值显著降低、T/E2显著性升高(P<0.05)；B组的LH、T水平以及T/E2值增加，仅有T水平和T/E2值具有显著性差异(P<0.05)；两组组间比较，A组治疗后E2水平和T/E2值的改善情况显著优于B组(P<0.05)(表2)。

表2 两组患者治疗前后主要生殖激素水平及BMI值变化情况(-±s)

三、随访与不良反应

188例患者中遵嘱服药并获得随访178例。治疗期间A组有4例、B组2例患者配偶成功受孕。服药期间，所有患者均未出现全身不良反应，有2例患者(A、B组各1例)出现便秘，2例患者(均在A组)自觉轻度发热、恶心，调整饮食结构后，症状好转，未予特殊处理。

讨 论

近年来，随着生活质量提高以及生活方式改变，全球肥胖人口比例不断增加，肥胖的加速增长也引起了多数国家的高度重视[8]。通过调查肥胖与男性不育的流行病学关系发现：肥胖男性患少弱精子症的可能性是正常体重指数男性的数倍，肥胖男性不育症患者的精子浓度及精子活力均较正常健康男性显著下降[9]，影响配偶妊娠率。

肥胖主要通过影响HPG的功能，导致促性腺激素释放激素分泌减少、T和E2比例失衡，以及其他激素水平发生改变，从而降低精液质量，最终影响男性生育力[10]。T是男性性器官成熟、维持第二性征的重要因子，是精子发育产生的必要条件。因此，T水平对男性精子发育成熟以及精子质量至关重要。然而，有研究显示，异常BMI与男性生殖激素水平变化有显著的相关性，肥胖男性的血清T水平显著下降，而E2处于高水平状态[11]。T与E2的比值失衡与P450 arom有关，T可经过P450 arom的催化作用转变成E2，而肥胖男性机体内的白色脂肪组织可兴奋P450 arom活性，异常提高T的转变效率，导致E2水平的增高[12]。同时，高水平E2对下丘脑有较强的负反馈抑制作用，可抑制FSH和LH的分泌，并进一步降低T的水平，最终导致精子发育不全，男性生育力下降。此外，精子具有特殊的热敏性，肥胖男性下肢过多脂肪组织也会使阴囊温度增高，影响精子质量[13]。

AIs作为一类新型的抗雌治疗药物，对男性不育患者的治疗具有可观的效果。来曲唑是一种非甾体类的强选择性第三代AIs，其造成的P450 arom活性抑制是可逆的[4]。因此，临床上多选用来曲唑治疗男性不育症，其可通过抑制脂肪组织中的P450 arom活性，影响T向E2转变效率而抑制E2的合成，来提高T水平并降低E2水平，同时增加FSH与LH的分泌，从而激活生精过程。枸橼酸氯米芬作为临床常用的抗雌激素药，低剂量时可与E2竞争E2受体，阻断E2对下丘脑的负反馈抑制，促进FSH和LH分泌并降低E2水平，从而刺激生精过程，改善精液质量。本研究采用来曲唑与枸橼酸氯米芬分别联合复方玄驹胶囊和维生素E治疗肥胖性少弱精子症，对比来曲唑和枸橼酸氯米芬治疗男性不育的临床效果。研究结果显示，治疗3个月后，来曲唑组患者的精子浓度显著高于枸橼酸氯米芬组；来曲唑组患者的T、E2水平以及T/E2比值均较治疗前显著改善，且E2水平以及T/E2比值显著优于枸橼酸氯米芬组，表明来曲唑通过抑制P450 arom的活性，降低T向E2转变效率，能更加精准、有效地改善肥胖患者的精子浓度和精子活力，最终提高配偶妊娠率。

在男性生殖道中，抗氧化系统和非酶性抗氧化物成分能使活性氧(ROS)的产生和清除保持动态平衡。肥胖患者体内过量的ROS可导致细胞氧化应激损伤，破坏细胞膜完整性，同时产生诸多过氧化物，影响精子顶体反应及受精功能，致使精子活力下降、死亡率升高[14]。中医学认为，机体阳气不足，故温煦、推动、蒸腾及气化等作用均将减退。人体阳气亏虚，虚寒内生，温运无力，水谷精微代谢便失常，痰瘀水湿壅滞体内，则形成肥胖[15]。因此，温补脾肾、利水消肿也为中医辩证治疗肥胖症方法之一。在本研究中，以君、臣、佐、使配伍而成的中成药复方玄驹胶囊，具有良好的温肾、壮阳、益精、祛风湿的作用，且其君药玄驹(黑蚂蚁)中含有多种氨基酸、微量元素、辅酶以及维生素[16]，能增强下丘脑和垂体内分泌细胞的功能[3];臣药淫羊藿与佐药蛇床子均具有雄激素样作用，可通过调控下丘脑-垂体增强性功能和生精功能[17];使药枸杞子的主要有效成分枸杞多糖能通过促进垂体分泌激素，对HPG轴产生多层次的调节作用，保持生精过程畅通和睾丸生殖细胞正常发育。另外，玄驹、淫羊藿、蛇床子、枸杞子均含有抗氧化作用类物质，能显著提高抗氧化酶的活力，清除体内过量的ROS，起到抗自由基损伤的效果，改善因氧化应激而导致的精子活力低下[18-20]。同时，复方玄驹胶囊联合常用抗氧化剂维生素E可进一步增强抗氧化效果，更有利于少弱精子症的治疗。

本研究通过来曲唑联合复方玄驹胶囊及维生素E治疗肾阳不足型肥胖性男性少弱精子症患者，并配合良好的饮食结构、生活习惯以及行为锻炼等，中西医结合，整体论治，效果明显。经过3个月的治疗，患者的精子浓度与精子前向运动百分率明显改善，BMI及E2水平较治疗前明显降低，T、FSH及LH水平较治疗前明显升高，表明该治疗方案能更有效地增加精子数量、提高精子活力，达到少、弱精子症共同治疗的目的，并在一定程度上减轻肥胖患者体重，值得临床推广。