血栓弹力图联合血浆D-二聚体预测肿瘤患者静脉血栓发生的应用价值

王 春 朱 坚 周 清 陆建红

静脉血栓栓塞症（Vein thromboembolism，VTE）在恶性肿瘤中的发生率为4%～20%[1]，肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南（2019 版）》[2]指出并非所有VTE 病例均存在临床典型症状。目前临床上尚无明确监测及反映肿瘤相关血栓前状态的实验室指标。血栓弹力图（TEG）采用物理和化学方法，是一种能动态分析凝血形成和纤维蛋白溶解全过程的曲线图[3]，反映凝血因子启动、纤维蛋白原形成、血凝块溶解全过程，已经广泛应用于许多疾病领域。D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子Ⅷ交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是反映血液高凝状态和纤溶亢进的分子标志物[4]。本研究探讨TEG联合D-二聚体检测能否帮助临床提高预测肿瘤患者VTE 发生的水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用回顾性分析的方法，收集2016年1 月—2019 年12 月中国人民武装警察部队海警总队医院初诊为恶性肿瘤的200 例患者资料作为研究对象，根据临床表现及相关辅助检查，以3 个月内是否发生VTE 分为VTE 组29 例和非VTE 组171例。VTE 组发生深静脉血栓（DVT）22 例，肺栓塞7 例（其中1 例合并DVT），发生率14.5%（29/200）。本研究经医院医学伦理委员会审核通过，审批号：武伦【20201103】号。

1.2 纳入、排除标准 纳入标准[1]：（1）恶性肿瘤均经影像学、组织病理学或细胞学检查证实；（2）经彩色多普勒加压超声检查诊断DVT；（3）依据临床表现：胸闷、气喘、晕厥等症状，CT 血管造影（CTA）诊断肺栓塞（PE）：肺动脉可见半月形或环形充盈缺损。排除标准：（1）合并认知功能障碍；（2）合并严重的心脑血管疾病及肝肾功能障碍；（3）血栓栓塞性疾病史；（4）有抗凝治疗史者；（5）存在活动性出血。

1.3 检测方法 分别采集VTE 组和非VTE 组患者外周静脉血标本，检测TEG 和D-二聚体。所有患者的静脉血标本均在2h 内完成检测，严格按试剂和仪器标本操作流程进行。TEG 采用美国Haemoscope 公司提供的含1%的高岭土试剂在TEG5000 型TEG 检测仪上检测，D-二聚体采用美国Werfen 公司提供的试剂在ACLTOP-700 全自动凝血分析仪上检测。

1.4 统计学方法 应用SSPS 19.0 统计软件进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（） 表示，定性资料采用χ2检验，两组之间比较用t 检验，使用受试者工作特征曲线（ROC 曲线）分析TEG 各参数、D-二聚体在诊断恶性肿瘤发生VTE 的特异度、敏感度、准确度，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组恶性肿瘤患者一般资料比较 VTE 组29例，男21 例，女8 例，年龄（59.2±12.3）岁；非VTE 组171 例，男102 例，女69 例，年龄（57.1±11.9）岁。两组患者性别、年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组患者TEG 各参数、D-二聚体水平比较 VTE 组TEG 检测最大振幅（MA 值）和血浆D-二聚体水平明显高于非VTE 组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组患者TEG 检测中反应时间（R 值）、凝血时间（K 值）、Angle 角（α 角）水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3 TEG 检测MA 值和血浆D-二聚体水平预测恶性肿瘤发生VTE 的临床诊断效能 绘制ROC 曲线分析，选取Youden 指数为最大值时，确定MA 值、D-二聚体的最佳临界值分别为67.20mm 和1.57mg/L，其敏感度分别是93.10%、89.70%，特异度分别为53.92%、71.53%，准确度分别为65.00%、74.00%，AUC 分别为0.767，0.878。两者联合检测敏感度为96.55%，特异度为51.46%，准确度为58.00%，AUC为0.891。MA 值和D-二聚体联合检测恶性肿瘤发生VTE 时敏感度和AUC 高于单独检测MA、D-二聚体，特异度和准确度均低于单项检测。见图1。

表1 两组恶性肿瘤患者血栓弹力图各参数、D-二聚体水平比较（）

表1 两组恶性肿瘤患者血栓弹力图各参数、D-二聚体水平比较（）

注：VTE 为静脉血栓栓塞症；R 值为TEG 反应时间；K 值为TEG 凝血时间；α 角为TEG Angle 角；MA 值为TEG 最大振幅；TEG 为血栓弹力图

图1 TEG 检测MA 值和血浆D-二聚体水平诊断恶性肿瘤发生VTE 的ROC 曲线

3 讨论

恶性肿瘤发生VTE 的机制十分复杂，包括血液高凝固状态、静脉血管壁损伤、静脉血液瘀滞等，破坏机体凝血、抗凝以及纤溶系统的平衡性[5]，此外，恶性肿瘤患者长期卧床亦可导致血液瘀滞。由于深静脉血栓形成和肺栓塞发生早期均无典型的临床症状，有文献报道约有80%猝死的肺动脉栓塞患者死前无明确诊断[6]。因此，对恶性肿瘤患者进行VTE 的早期实验室诊断，是降低VTE 的发生及改善肿瘤患者预后的重要措施。

相对于传统凝血功能检测，TEG 能够直观展现血凝块发生发展的全过程，从凝血因子的激活到牢固的血小板-纤维蛋白凝块形成的速率、强度、纤溶水平等，能更好地模拟体内凝血的全过程，在一定程度上避免了体外实验的偏倚[7]。TEG 的MA 值表现为最大振幅，可判断血小板数量及功能状态，MA 增大提示高凝、血小板功能强大。研究显示，血浆D-二聚体是恶性肿瘤患者发生VTE 的独立危险因素，血浆D-二聚体的增高反映了凝血和纤溶系统的激活，也是血液高凝固状态和纤溶亢进的特异性生物学指标[8-9]。本研究结果显示，恶性肿瘤发生VTE 时，TEG 检测的MA 值和血浆D-二聚体水平明显高于非VTE 组（P 均<0.05）。本研究还表明，当恶性肿瘤患者TEG 检测中MA 值>67.2mm，其预测VTE 发生的敏感度、特异度、准确度为93.1.%、53.92%、65.00%，AUC 为0.767；当D-二聚体>1.57mg/L，其预测VTE 发生的敏感度、特异度、准确度为89.70%、71.53%、74.00%，AUC 为0.878，而三者联合检测提高诊断VTE 发生的敏感度（96.55%）和AUC（0.891），但特异度（51.46%）和准确度（58.00%）却降低，这说明提高恶性肿瘤发生VTE 的诊断效能，可能还需要联合其他敏感度、特异度、准确度均高的实验室指标。相关文献表明，多项实验室指标联合检测是探索肿瘤VTE 过程中的一种发展趋势[5]。

综上所述，TEG 检测MA>67.2mm 以及血浆D-二聚体>1.57mg/L 时，提示恶性肿瘤发生VTE 的概率会增大，二者联合可作为初诊为恶性肿瘤患者治疗过程中监测VTE 发生的筛查指标。