尿激酶静脉溶栓治疗对急性轻型脑卒中患者血清脂蛋白相关磷脂酶A2、可溶性血管细胞黏附分子-1、基质金属蛋白酶-9水平及神经功能的影响

余明艳，李 芳

(1.锦州医科大学附属第一医院神经内科，辽宁 锦州 121000；2.辽宁省鞍山市长大医院神经内科，辽宁 鞍山 114000)

急性缺血性脑卒中致残率高、致死率高，临床将美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分≤4分者定义为急性轻型脑卒中[1]。中国脑卒中登记Ⅱ数据表明，在中国，缺血性脑卒中占据国内所有脑卒中类型的85%，其中轻型脑卒中占缺血性脑卒中的46.4%[2]。早期的大型静脉溶栓治疗研究中均把轻型脑卒中列为静脉溶栓的禁忌证，但近年来，越来越多的研究[3-4]认为，部分轻型脑卒中患者仍能从静脉溶栓中获益，尿激酶可催化裂解纤溶酶原为纤溶酶而达到血栓溶解致血流再通的目的，现多用于脑梗死患者的治疗，但其对急性轻型缺血性卒中患者的作用机制尚未完全明确。本研究通过探讨尿激酶静脉溶栓治疗对急性轻型脑卒中患者血清脂蛋白相关磷脂酶A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)、可溶性血管细胞黏附分子-1(Soluble vascular cell adhesion molecule-1，sVCAM-1)、基质金属蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9，MMP-9)水平及神经功能的影响，旨在为该类患者的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经本院医学伦理委员会审核并同意后，选取我院2019年1-12月符合静脉溶栓标准的急性轻型脑卒中患者96例，根据是否接受溶栓治疗，分为溶栓组(53例)、非溶栓组(43例)，两组年龄、性别、入院NHISS评分、脑梗死相关危险因素等一般资料的差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。病例纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[5]中关于急性轻型脑卒中的相关诊断；②发病< 6 h；③NHISS≤4分，意识评分必须为0分；④完善头颅CT检查，排除颅内出血及早期梗死低密度改变；⑤签署静脉溶栓知情同意书；⑥无出血倾向的病史等。排除标准：①伴自身免疫性疾病或服用免疫抑制剂者；②既往有脑梗死病史且遗留明显后遗症者；③近2周内有感染史或伴继发感染征象者；④近3周内有胃肠道或泌尿系统出血者等。

表1 两组一般资料比较

1.2 治疗方法 溶栓组选用尿激酶(国药准字H44020671，25万单位/支)治疗，100万单位，溶于0.9% 100 ml生理盐水中，于30 min内静脉滴入，并按溶栓流程检测生命体征、神经功能变化，治疗24 h后复查头CT或磁共振除外出血后给予抗血小板治疗。非溶栓组入院时立即给予抗血小板治疗。两组均予以改善循环、营养神经、 降脂等药物治疗及康复理疗等治疗，两组均治疗7 d。

1.3 观察指标

1.3.1 神经功能：入院时、治疗24 h、7 d后以NIHSS评分评估两组神经功能恢复情况，总分0～42分，分数越低，神经功能恢复越好。

1.3.2 血清细胞因子水平：入院时、治疗7 d后采集两组空腹上臂静脉血3 ml，经3000 r/min离心10 min，分离血清，以酶联免疫吸附试验检测血清Lp-PLA2、sVCAM-1、MMP-9水平，试剂盒由上海广瑞生物科技有限公司提供。

1.3.3 安全性：研究期间，记录两组颅内出血、上消化道出血、死亡等不良反应。

2 结 果

2.1 两组治疗前、后神经功能评分比较 两组患者入院时NHISS评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗24 h、7 d后，两组的NHISS评分为0～2分患者所占比例均较入院时升高，且溶栓组高于非溶栓组(92.50%、88.70%与75.60%、69.00%，P<0.05)。治疗7 d后两组的NHISS评分为0～2分患者所占比例与治疗24 h后比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2 两组血清细胞因子水平比较 入院时，两组血清Lp-PLA2、sVCAM-1、MMP-9水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗7 d后，两组血清Lp-PLA2、sVCAM-1、MMP-9水平均较入院时降低，且溶栓组低于非溶栓组(P<0.05)。见表3。

2.3 两组不良反应比较 研究期间，溶栓组颅内出血1例；非溶栓组死亡1例，上消化道出血1例，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(2.33% 与 3.77%，χ2=0.599，P=0.439)。

表2 两组治疗前、后神经功能评分比较[例(%)]

表3 两组血清细胞因子水平比较

3 讨 论

目前，超早期静脉溶栓治疗是治疗急性脑梗死公认的有效治疗方法，但对急性轻型脑卒中是否接受溶栓治疗及其安全性、有效性等尚待进一步研究。2014年中国急性缺血性卒中诊治指南及2018年美国的卒中指南已经把急性轻型脑卒中列为静脉溶栓的相对禁忌证，临床治疗急性轻型脑卒中多以抗血小板为主，但近年来越来越多的研究[6-8]表明，其预后并不理想，发生或再发卒中的风险将高达10%～20%，一旦复发常造成患者终身残疾甚至死亡。

尿激酶是一种碱性蛋白水解酶，来源于健康人新鲜尿液中或肾组织，属于《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[9]所推荐的静脉溶栓药物之一，相对于另一推荐药物阿替普酶而言，价格较便宜且容易获得，不良反应较少。尿激酶经静脉滴注后，可直接将循环中的纤维蛋白溶酶原变为纤维蛋白溶解酶，使其作用于血栓表面，并迅速渗入其内部，逐渐降解纤维蛋白凝块、纤维蛋白原，有效促进血栓溶解而产生溶栓效果，使得血流再通，进而改善缺血缺氧的脑组织[10- 11]。本研究结果显示，治疗24 h、7 d后NHISS评分为0～2分患者所占比例高于非溶栓组，且两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，进一步说明尿激酶静脉溶栓治疗急性轻型脑卒中，可有效改善患者神经功能，促进血管再通，且安全性良好。

急性轻型脑卒中发生发展与炎症密切相关，其中，脑血管因缺血、缺氧损伤后，可刺激巨噬细胞分泌白介素，促进MMP-9的合成，进一步加重炎症反应，且其与患者粥样斑块沉积、血栓形成等密切相关；sVCAM-1水平升高则可介导炎症细胞与血管内皮细胞的黏附，促进炎症细胞在病灶内的聚集，并激活、放大炎症反应，导致Lp-PLA2水平异常升高；血清Lp-PLA2、sVCAM-1、MMP-9水平升高均可导致血-脑屏障通透性增加，加重脑血管损伤，进而加重患者病情[12-13]。本研究结果显示，治疗7 d后，溶栓组血清Lp-PLA2、sVCAM-1、MMP-9水平低于非溶栓组，提示尿激酶静脉溶栓治疗可有效控制急性轻型脑卒中患者机体炎症反应。分析原因为：尿激酶半衰期较短，且不存在抗原性，可有效将血液循环中的纤维蛋白原，凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ等降解，从而降低血液黏稠度，防止血栓形成而再次对局部组织造成损伤；还有助于促进患者脑部血流恢复，并改善心脏冠脉血流状态，在挽救缺血半暗带中受损细胞的同时，消除脑卒中引起的一系列损伤，从而控制炎症反应进一步发展[14-15]。

综上，尿激酶静脉溶栓治疗急性轻型脑卒中，可有效降低患者血清Lp-PLA2、sVCAM-1、MMP-9水平，控制炎症反应进一步发展，并改善其神经功能，且安全性良好。在静脉溶栓时间窗内的无溶栓禁忌的急性轻型脑卒中患者，应积极进行溶栓治疗，但是否选择尿激酶静脉溶栓治疗，需考虑当时实际情况并取得患者家属同意后谨慎应用。