晚期糖基化终产物在老年心房颤动患者血清中的表达及意义

李 莹，纪玉强，蔡 琴，李晨辉

(西安市第一医院心内科，陕西 西安 710002)

晚糖基化终产物(Advanced glycation end products， AGEs)是蛋白质、脂质、核酸在非酶糖基化反应下，自发地与葡萄糖及其他还原糖反应产生稳定的具有活性的一类聚合物。AGEs有多种受体，其中晚期糖基化终产物受体(Receptor for advanced glycation endproducts， RAGE)是AGEs最具特征性、且是目前研究最广泛、最深入的AGEs受体。AGEs与RAGE结合后诱导产生多种损伤因子如白介素-1a(Interleukin- 1a， IL-1a)、核转录因子NF-κB、白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-a(Tumor necrosis factor-α， TNF-α)等，诱导炎性反应和氧化应激，产生致病效应[1]。体内AGEs有多种不同的形式，目前已知的有羧甲基赖氨酸(Carboxymethyllsine，CML)、羧乙基赖氨酸、交联素等。羧甲基赖氨酸是目前研究最多且易于检测的一种晚期糖基化终产物。有研究发现，AGEs与RAGE结合后，增加心肌细胞的凋亡进而损伤心肌细胞[2]。心房颤动在老年人群中是非常常见的一种心律失常，且在老年人群中患病率明显增高。心房颤动可引起脑栓塞、心力衰竭等并发症严重威胁老年人生活质量。AGEs随着年龄的增长会慢慢增多。有研究发现，心房颤动患者血清AGEs水平升高[3-4]。而有关老年心房颤动与晚期糖基化终产物的研究较少，本研究旨在通过检测老年心房颤动患者血清CML水平及TNF-α、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)水平变化，探讨其相关临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年6月至2018年1月在我院心血管内科住院的老年持续性心房颤动患者50例(年龄≥65岁)，其中男26例，女24例，年龄69～89岁，平均(79.91±5.55)岁。对照组为同期住院的年龄≥65岁非心房颤动患者30例，其中男12例，女18例。年龄66～89岁，平均(79.80±4.775)岁。持续性心房颤动诊断按照 2016 年《欧洲心房颤动管理及治疗指南》中关于持续性房颤的相关诊断标准。排除标准：糖尿病、其他严重心律失常、恶性肿瘤、合并感染病史、慢性炎症疾病、严重肝肾功能不全、自身免疫性疾病、甲状腺功能异常者。两组患者在性别、吸烟、饮酒、冠心病史、高血压病史、体重指数(Body mass index，BMI)方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 所有研究对象均需采集详细病史，行体格检查及进行血液生化检验查血常规、电解质、肝肾功、血脂、血糖、心肌酶、高敏肌钙蛋白T、甲状腺功能、血浆超敏C反应蛋白(High-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)等，并行心脏超声检查。研究对象晨时空腹12 h，从肘前静脉抽取肘静脉血。分装放入2 ml的离心管中静置待血液凝固后，再转移到离心机中以3500 r/min离心15 min。取上血清液置于-80 ℃冰箱中冷冻保存待用。用 ELISA 法检测血清 CML、SOD、TNF-αCML、试剂盒为上海酶联生物科技有限公司产品，SOD试剂盒和TNF-α试剂盒均为武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司产品，具体操作方法参照 ELISA试剂盒说明检测)。

2 结 果

2.1 两组患者血清CML、TNF-α、SOD浓度比较 老年心房颤动组血清CML、TNF-α浓度均高于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，老年心房颤动组血清SOD浓度低于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者血清CML、TNF-α、SOD浓度比较

2.2 两组患者心功能检测指标比较 老年心房颤动组左心房内径、左心室射血分数(LVEF)较对照组明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者心功能检测指标比较

2.3 老年心房颤动组血清CML水平与左心房内径及LVEF相关性分析 CML与左心房内径之间未通过显著性检验，两者之间无明显相关性。CML与LVEF之间未通过显著性检验，两者之间无明显相关性。见表3。

表3 老年心房颤动组血清CML水平与左心房内径 及LVEF相关性分析

3 讨 论

心房颤动是临床上较为常见的一种心律失常。心房颤动随着年龄的增长患病率增加，65岁以上人群其患病率约5%，80岁以上人群，房颤的患病率可达10%[5]我国已经进入深度老龄化社会，老年心房颤动患者逐年增多。众所周知，心房颤动可引起严重的并发症，如脑栓塞、心力衰竭和其他恶性心律失常等，使住院率、致残率和病死率增加，使患者的生活质量明显下降。尤其在老年人群中更为严重，严重威胁老年人健康及加重社会负担。所以心房颤动一直为心脏学领域的研究热点和难点。如何防治老年心房颤动成为我们有待攻克的一项重要课题。

研究表明，房颤发生和持续的核心环节是心房电重构和结构重构，电重构和结构重构相互影响，共同构成房颤的电生理-解剖学基础。越来越多的证据表明氧化应激可能导致心房重塑和心电重构，这在房颤的发生机制中有重要作用[6]。且近年众多研究发现炎症反应及氧化应激对于房颤的产生和维持起着重要的作用[7]。TNF-α、脑钠肽等炎性因子参与了心房颤动的发病机制。亦有研究发现，高水平的炎性因子可能参与了心脏结构重构，以维持房颤发生[8-9]。AGEs与其受体RAGE结合后，可激活多种细胞信号转导途径如激活p21和p38MAPK等转导径路，诱导产生多种损伤因子如核转录因子NF-κB、IL-1a、IL-6、TNF-α等，诱导炎性反应和氧化应激，产生致病效应[1]。那么，AGEs是否也可导致心房重塑和心电重构诱导房颤的发生呢？以及AGEs是否在心房颤动的发作及维持中扮演重要的作用呢？有关实验研究显示，AGEs可与其受体RAGE作用诱导心肌成纤维细胞的老化，能刺激心肌成纤维细胞增殖[10]。AGEs主要是通过与细胞表面的RAGE相结合，激活胞内信号通路进而引发心肌老化[10]。而心肌老化主要表现为心肌纤维化[11]。且有研究发现，心房颤动患者血清AGEs水平升高[3-4]。而且有研究显示血清AGEs水平与左心房直径呈正相关[12]。

AGEs随着年龄的增长会慢慢增多[1]。机体组织中过多的AGEs与受体结合后可改变蛋白质、脂类、核酸的结构，改变其功能，造成细胞、组织的损伤。有实验证实，伴随老年个体内AGEs物质增多，氧化应激产物也随之增多，且应激激素和炎性反应物质亦增多[13]。而内源性的抗氧化应激系统在维持正常心肌细胞的功能中有重要作用[14-15]。有研究显示，AGEs能降低SOD的活性，促进氧化应激，损伤细胞及组织。氧化应激状态下AGEs合成增多，而AGEs与受体RAGE结合后又进一步促进炎症反应和氧化应激过程，这样形成了一个恶性循环过程，加重了对细胞和组织损伤。

基于以上理论及相关研究结果，均为我们研究AGEs与老年心房颤动提供了重要依据及线索。我们考虑是否老年心房颤动患者体内存在高AGEs水平，且高AGEs通过诱导炎性反应和氧化应激，促使房颤的发生。本实验通过检测老年心房颤动患者血清CML水平，发现老年心房颤动患者血清CML水平较对照组明显升高，且两组间具有统计学差异。且检测老年心房颤动组炎性指标TNF-α水平亦均较对照组升高，且两组间具有统计学差异。SOD是维持体内氧化系统平衡的抗氧化酶，SOD高低可间接反映机体清除氧自由基的能力[17]。为了探明AGEs与心房颤动与细胞内氧化应激有关，本实验通过检测SOD 水平，以反应细胞氧化应激水平。结果显示对照组中SOD水平明显低于对照组，且两组间有统计学差异，提示老年心房颤动组氧化应激水平较对照强，可能与AGEs增多，通过AGEs-RAGE-氧化应激导致心肌细胞损伤有关。通过超声检查，老年房颤组左心房内径较对照组增大，且LVEF较对照组减低，两组结果均有统计学差异。

综上所述，分析AGEs可能通过炎症及氧化应激引起心房电重构和结构重构，参与房颤的发生及维持，具体机制与离子通道有待进一步研究及分析。本实验发现左心房直径随着血清CML水平升高而升高，但两者之间相关性不明显，分析可能房颤患者左心房直径增大受多种因素及相关疾病影响有关，有待我们进一步研究及分析。