HAT评分对急性脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓后出血转化的预测

郭耀强 白宏英 录海斌 刘海涛 司亚克 赵祚翔

1)郑州人民医院，河南 郑州 450003 2) 郑州大学第二附属医院，河南 郑州 450003

静脉溶栓是目前临床上治疗急性缺血性卒中所公认最有效的方法，出血转化(hemorrhagic transformation，HT)是静脉溶栓治疗后可能发生的严重并发症之一。如何有效预测HT的发生，对临床治疗过程中降低急性缺血性卒中致死率和致残率意义重大，能够有效改善卒中患者预后。溶栓后出血评分(hemorrhage after thrombolysis score，HAT)使用简便的临床指标评估急性缺血性卒中患者溶栓后HT风险。本研究旨在探讨HAT评分对急性脑梗死患者接受阿替普酶静脉溶栓治疗后HT的预测价值。

1 对象与方法

1．1研究对象选择郑州人民医院神经内科2019-06—2020-06收治住院的前循环急性脑梗死患者作为研究对象，所有患者符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》的诊断标准，均经急诊头部CT平扫排除颅内出血性改变，且多模CT或头MRI+脑MRA确诊为前循环急性脑梗死。入组标准：选取的研究对象年龄在18～80岁；就诊时距离起病的时间在4.5 h之内；NIHSS评分≥4分；接受阿替普酶静脉溶栓治疗；因脑梗死成因或其他病情不适宜行血管内介入治疗的患者；虽有介入治疗指征但患者或家属不同意接受血管内介入治疗；患者及家属同意接受本研究并配合本研究方案的随访观察。排除标准：严重心、肝、肾功能不全者；有严重凝血功能异常或血液病者；精神异常或认知障碍者；妊娠和哺乳期女性；因过敏而不能使用阿替普酶者；不同意接受临床观察者；剔除不配合完善相关复查者。

收集所有患者基线临床资料，包括性别、年龄、既往史、溶栓前美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、溶栓前血糖、早期CT缺血表现等。最初共纳入研究对象155例，4例观察过程中因症状改善显著而拒绝配合1周后复查头部CT，2例在治疗24～72 h内因出现症状加重拒绝继续复查并转院治疗，1例在24 h内出现出血转化后要求出院，最终收集完整资料研究对象148例，年龄(58.23±10.76)岁，其中男82例，年龄(59.22±11.69)岁，女64例，年龄(58.47±10.35)岁；治疗前NIHSS评分为4～32(14.38±5.15)分。

1．2治疗方法所有患者接受注射用阿替普酶(爱通立，boehringer ingelheim pharma GmbH & Co.KG，50 mg/瓶和20 mg/瓶，进口药品注册证号S20160055、S20160054)静脉溶栓治疗方案：以0.9 mg/kg总量应用阿替普酶，先用总量的10%在1 min内经静脉注射，剩余剂量在1 h内微量泵入完毕；所有接受溶栓治疗的患者，在溶栓治疗24 h且确认无颅内出血后，加用阿司匹林肠溶片、氯吡格雷片性抗血小板聚集治疗；治疗方案符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》要求。所有患者在接受阿替普酶静脉溶栓治疗后密切观察病情变化，于溶栓后24 h首次复查头部CT平扫，如有临床症状加重且NIHSS评分增加≥4分者，随时复查头部CT；所有患者在接受溶栓治疗1周后均再次完善头部CT平扫。

1．3HAT评分标准在HAT评分项目中，共有3个观察指标[1]，依据各个指标实际情况不同，分别积分，最高分为5分。(1)血糖代谢：溶栓前随机血糖≥11.1 mmol/L或有糖尿病史计1分；(2)溶栓前 NIHSS评分<15分计0分，15～19分计1分，≥20分计2分；(3)治疗前头CT平扫见缺血病灶但无临床症状计0分，头CT平扫见<1/3大脑中动脉供血区低密度影计1分，头CT平扫见≥1/3大脑中动脉供血区低密度影计2分。患者依据得分不同分为6组。

1．4HT分型在ECASS研究中[2]，HT的分型是由影像所见出血及其占位效应而定的，CT见急性梗死灶周围点状密度不均影，并与急性神经系统症状或体征所提示的病变血管分布区边界不清者，为出血性梗死(hemorrhage infarction，HI)；CT见脑出血典型的均匀高密度影，伴或不伴脑水肿或占位效应者定义为脑实质内血肿形成(parenchymal hematoma，PH)。本文所称的症状性脑出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)指的是出现新发症状并导致NIHSS评分增加≥4分的出血转换。

1．5统计学分析采用SPSS 20.0软件进行统计学分析，各组HT发生率的比较使用单向有序R×C表资料的χ2检验进行分析，HAT评分与HT发生率间的相关性采用 Spearman等级相关分析；P<0.05时差异有统计学意义。

2 结果

HAT评分分布与HT发生情况：对所有患者进行HAT评分，得分在0～5分，共分为6组，每组样本数分布如下：0分组68例，1分组43例，2分组19例，3分组15例，4分组2例和5分组1例；本组148例患者共25例发生HT(16.9%)，其中HI 19例(12.8%)，PH 6例(4.1%)，症状性出血转化7例(4.7%)。将各组HT发生率比较差异有统计学意义(χ2=22.650，P<0.01，见表1)；对各组间出血转化发生情况进行了Spearman等级相关分析，结果显示HAT评分与HT发生率呈正相关(r=0.309，P<0.001)。

表1 各组HT发生率比较 [n(%)]Table 1 Comparison of incidence of HT in differentgroups [n(%)]

3 讨论

急性脑梗死是目前公认的高发病率、高病残率及高病死率的常见病，本病除导致患者本人神经功能障碍外，还大大增加了家人的照料负担和社会公共卫生服务体系的工作负担[3-4]。超早期抢救缺血半暗带、改善梗死区域的血液循环是目前急性脑梗死的治疗共识。因此，时间窗内积极的阿替普酶溶栓是治疗急性脑梗死行之有效的重要手段[14]，并得到广泛的循证支持[5]。HT限制了溶栓治疗的应用并影响着卒中患者溶栓治疗后的最终转归。卒中经典大型临床试验中，ECASSⅡ试验采用溶栓后7 d作为判断出血转化的关键时间节点[2]，NINDS试验发现80%的致死性sICH发生在溶栓后12 h内[6]，芬兰的研究认为88%的HT发生在溶栓后24 h内[7]，因此本研究以溶栓后24 h与1周作为复查头部CT的临床时间节点，并认为以次得出的临床数据较为真实可靠。

文献报道的溶栓后出血转化发生率为10%～48%，其中sICH为1.7%～8.8%[8]；现有研究结果提示亚洲人群发生出血的倾向明显高于西方人群[9]，sICH发生率是白种人的1.5倍[10]，中国人sICH的发生率在4.87%～7.30%[11]。不过目前针对中国人群的相关流行病学资料仍有待更多大样本多中心研究提供详实的参考[12-13]。在我中心接受阿替普酶静脉溶栓的急性脑梗死患者发生出血转化的概率为16.9%，符合当前HT发生率的整体趋势；PH发生率为4.1%，sICH发生率为4.7%，与以上数据相比，我院sICH的发生率维持在国内较低水平，这可能与急性脑梗死患者溶栓治疗前较为完善的影像评价协助排除部分HT高风险人群有关。

当前对HT病理生理机制的认识主要集中在梗死后缺血损伤、再灌注损伤、凝血功能紊乱、血脑屏障破坏等，但具体的病理生理学过程仍不明朗。早期识别HT相关的危险因素有利于更精准的个体化治疗，可以优化溶栓人群选择，减少溶栓风险，改善患者预后。因此一直以来对于出血转化相关因素的研究就备受重视。HT的发生与多种因素有关。早期的研究发现当就诊时血糖水平>200 mg/L(11.1 mmol/L)时，sICH的发生率为36%[14]；卒中严重程度和梗死面积大小与HT相关性最为密切，以NIHSS评分评价卒中严重程度，NIHSS评分越高，HT发生率越高，预后越差[15-17]。缺血性卒中后6 h内头部CT平扫见局灶性低密度影是HT的独立预测因素[18]，这类患者中有77%会发生HT，出血转化发生率是入院CT检查正常患者的5.63倍[19]。由上可知，单个因素并不足以良好地预测HT的发生。2008年，LOU等[1]利用美国国立神经疾病和卒中研究院数据库，以及其单中心数据库中的共400例卒中后溶栓患者信息，制定了HAT评分，它简便易行、可操作性强等优点，一经提出就得到了广泛重视。本研究中不同得分组间HT发生率有明显差异，且得分与HT发生率呈正相关，提示HAT评分较高(≥3分)的脑梗死患者静脉溶栓治疗后HT风险较大，应慎重溶栓。

但需要注意的是HAT评分本身观察项目较少，其他有临床意义的指标易被忽略。如血压变化就被认为与静脉溶栓治疗后出血转化密切相关[20]，但HAT评分中就不包括血压相关信息；国内的一项Meta分析认为，中国急性卒中患者静脉溶栓后出血转化的高危因素还包括年龄、心房颤动、既往卒中史、既往使用抗血小板聚集药物、血压水平等，并且房颤及既往卒中史更是有别于西方人群的独特高危因素[21]；而另一项基于中国人群的最新Meta分析还发现性别、发病时间及梗死体积与出血转化显著相关[22]；所以HAT评分对中国卒中患者的预测信度可能比较有限。对影像学的研究还认为梗死区表观弥散系数值是缺血性脑卒中HT的独立危险因素[23]，而灌注成像的高灌注表现、磁敏感成像上的不对称皮层血管征、Flair像的高信号血管征被认为能够预测急性脑梗死静脉溶栓后出血转化[24-26]。部分炎症指标可能也与出血转化有关，一项涉及7个研究的Meta分析认为急性缺血性卒中患者中性粒细胞与淋巴细胞的比值越高，发生出血转化的风险就越高[27]。因此，临床应用HAT评分时还需充分结合其他指标，以更有效地预测HT的发生。

然而尽管如此，在对同类量表进行的预测效能分析中，并没有其他评分显示出比HAT评分更显著的优势。在多种量表比较中，HAT仍因其所需指标较少、评分快速易行而呈现出最强的整体实用性；甚至有近期的研究认为HAT评分预测效能最佳，尤其对sICH的预测优势更显著[28]。

本研究认为HAT评分可以有效预测急性脑梗死患者使用阿替普酶静脉溶栓治疗后出血转化风险，且HAT≥3分患者风险显著增加，可以作为急性脑梗死患者静脉使用阿替普酶溶栓的重要参考。