乳腺癌术后增加内乳区淋巴结放射治疗的必要性

张宇霏，甘露

（重庆医科大学附属第一医院 肿瘤科，重庆）

0 引言

乳腺癌目前是中国女性癌症患者中最常见的恶性肿瘤，也是中国女性肿瘤患者最主要的死因之一[1-2]。乳腺癌术后辅助放射治疗是乳腺癌综合治疗的重要组成部分，术后辅助放疗可以明显降低肿瘤局部复发率，改善患者生存[3-4]。淋巴结是否转移是影响乳腺癌患者预后的重要因素之一。内乳区淋巴结为乳腺淋巴引流第一站淋巴结，在乳腺癌发生、发展过程中占有重要作用[5]。既往对于内乳淋巴结的治疗主要包括扩大根治术以及放射治疗，但随着治疗手段的进步和早期患者比例增加，有研究发现扩大根治术并不能改善患者的远期生存，后逐渐舍弃对于内乳淋巴结的手术治疗，故内乳淋巴结放射治疗越来越受到重视。目前NCCN 指南推荐腋窝淋巴结阳性数目≥4 枚的乳腺癌患者建议增加内乳区淋巴结放射治疗，但因为考虑到患者行内乳区淋巴结放射治疗会增加放疗相关不良反应，可能抵消放射治疗所带来的获益，故在实际临床应用中，内乳区淋巴结放疗指征有一定争议。因此需要选择内乳区淋巴结转移高风险人群以及内乳区淋巴结放射治疗获益人群，使患者得到最大获益。

1 内乳淋巴结解剖位置、转移率

内乳淋巴结位于胸骨两侧，第1～4 肋间隙，沿胸廓内动静脉排列，接受乳腺内侧淋巴结回流。一些临床研究显示腋窝淋巴结阳性数目与内乳淋巴结转移呈正相关，其中一个临床研究示腋窝淋巴结阴性与阳性乳腺癌患者内乳淋巴结转移率分别为7.8% 与38.1%[6]。另一个临床研究报道了腋窝淋巴结数目与内乳淋巴结转移率的关系。腋窝淋巴结阴性患者中，内乳淋巴结转移率为4.4%，1～3 枚腋窝淋巴结阳性转移率为18.8%，4～6 枚腋窝淋巴结阳性转移率为28.1%，腋窝淋巴结阳性数目＞6 枚时内乳淋巴结转移率为41.5%。当肿瘤位于内侧象限、中央区、外侧象限内乳淋巴结转移率分别为17.1%、20.7%与13.6%[7]。

2 内乳区淋巴结放疗前瞻性研究

MA.20[8]研究入组了1832 例腋窝淋巴结阳性或高风险的淋巴结阴性患者，均接受保乳手术和规范的全身辅助治疗，随机分为全乳+区域淋巴结放疗（包括内乳淋巴结）组和全乳放射治疗组，中位随访时间为9.5 年，该研究结论为区域淋巴结放疗组无瘤生存率高于无区域淋巴结照射组（82.0%vs77.0%，P=0.01），但区域淋巴结照射组的10 年总生存率与无区域淋巴结照射组无统计学差异（82.8%vs81.8%，P=0.38）。EORTC22922/10925[9]近期公布了15 年随访数据，该研究入组了4004 例早期乳腺癌患者，随机分组为区域淋巴结照射组（包括内乳淋巴结）以及无区域淋巴结照射组，中位随访时间为15.7 年，该研究结论为与无内乳淋巴结+锁骨上淋巴结照射组相比，内乳淋巴结+锁骨上淋巴结照射组15 年总生存率增加2.2%（73.1%vs70.9%，P=0.36），无病生存率增加0.9%（60.8%vs59.9%，P=0.18），无远处转移生存率增加1.8%（70.0%vs68.2%，P=0.18），乳腺癌死亡率降低3.8%（16.0%vs19.8%，P=0.0055）。但因MA.20 研究与EORTC 研究并没有明确指出放疗获益是来自内乳淋巴结照射还是锁骨上淋巴结的照射，或者因为两者皆有照射所获益，故上述研究内乳淋巴结放射治疗单独获益尚不明确。法国一项随机临床试验入组1334 例患者[10]，均行全乳房切除+腋窝淋巴结清扫术，随机分为内乳区淋巴结照射组以及无内乳区淋巴结照射组，并且对肿瘤位置、腋窝淋巴结数目以及是否行辅助化疗进行亚组分析，经过中位随访11.3 年，结论为内乳区淋巴结照射组与无内乳区照射组无总生存获益（62.6%vs59.3%，P=0.8）。DBCG-IMN[11]研究入组了3089 例接受术后放疗的淋巴结阳性乳腺癌患者，其中1492 例右侧乳腺癌患者接受了术后内乳淋巴结照射，1597 例左侧乳腺癌患者为了避免放疗造成的心脏损伤而不接受术后内乳淋巴结照射，所有患者均接受标准的全身治疗，中位随访时间为8.9 年，结果显示接受术后内乳淋巴结放疗的患者的8 年总生存率高于未接受术后内乳淋巴结放射治疗患者（75.9%vs72.2%，P=0.005），接受内乳淋巴结照射的8 年累积乳腺癌死亡率低于无内乳区照射（20.9%vs23.4%，P=0.03）。以上研究结果各异，并没有明确术后辅助放射治疗增加内乳区淋巴结放射治疗会得到获益。且以上研究既往化疗方案及放射治疗技术已逐渐被取代，目前尚缺乏数据对当前全身治疗方案以及放射治疗技术背景下乳腺癌术后辅助放射治疗增加内乳区淋巴结放射治疗的疗效评估，需要进一步的随机临床试验验证。

3 内乳区淋巴结转移相关危险因素

大量临床研究通过对乳腺癌患者内乳区淋巴结转移与临床表现、影像学表现、临床病理、免疫组化等因素相关性分析，探讨了内乳区淋巴结转移的危险因素。在一项内乳区淋巴结转移预测因子及内乳淋巴结阳性与阴性患者DFS 对比的回顾性研究中[12]，共入组1977 例乳腺癌患者，514 例患者行内乳淋巴结清扫术，1463 例患者未行内乳淋巴结清扫及内乳淋巴结放射治疗。514 例行内乳淋巴结清扫术患者中，87 例患者内乳淋巴结阳性，427 例患者内乳淋巴结阴性，进行多因素分析后得出，乳头内陷、钼靶提示钙化、肿瘤位于中央区、HER-2 过表达、腋窝淋巴结阳性数目为内乳淋巴结转移独立因素。内乳淋巴结阴性患者3 年及5 年无病生存率分别为89.3%、86.6%，内乳淋巴结阳性患者3 年及5 年无病生存率分别为78%及72%（P=0.04；HR=1.87，95% CI：1.05～3.34）。一项入组了1679 例行扩大根治术的乳腺癌患者的研究[13-14]，经过多因素分析，得出了一些内乳淋巴结转移高风险因素：（1）患者腋窝淋巴结阳性数目≥4 枚；（3）患者乳腺包块位于内侧区且腋窝淋巴结阳性；（3）患者T 分期为T3期且年龄＜35 岁；（4）患者T 分期为T2分期且腋窝淋巴结阳性；（5）患者T 分期为T2期且肿瘤位于乳腺内侧。其余临床研究也报道了肿瘤位于内侧象限或中央区、腋窝淋巴结阳性数目≥4 枚、年龄＜50 岁以及HER-2 过表达与内乳淋巴结转移相关。

4 内乳区淋巴结放射治疗相关不良反应

内乳区淋巴结放射治疗相关不良反应也需要引起重视。有研究显示内乳淋巴结放疗可能会增加心脏和肺部发生不良反应的风险。一项随访时间为18 年的临床研究显示[15]，对于长期生存的术后行内乳淋巴结放射治疗的乳腺癌患者中，无论照射左侧还是右侧，都有引起心肌梗死（HR=2.55，95%可信区间为1.55～4.19，P＜0.001）以及充血性心力衰竭的（HR=1.72，95%可信区间为1.22～2.41，P＜0.002）风险。内乳淋巴结放射治疗与肺脏损伤也有一定关系[16]，在EORTC三年毒性报告中，内乳区淋巴结放射治疗组肺纤维化发生率比无内乳区淋巴结照射组发生率高1.9%（2.8%vs0.9%，P＜0.001）。肺炎与呼吸困难发生率内乳淋巴结照射组均比无内乳淋巴结照射组增加0.6%（0.7%vs0.1%，P=0.0007；0.7%vs0.1%，P=0.0012）。但随着放疗设备以及放疗技术的不断进步，乳腺癌患者的靶区勾画更加精准，正常组织的照射剂量更低，放疗所致心脏损伤和肺损伤的风险可能会更低。有研究表明[16-20]，质子放射治疗、呼吸门控技术、深吸气末屏气技术以及改变体位为俯卧位均可以降低放疗时的心脏照射剂量并且不改变靶区照射剂量。这样就可以根据患者的个体来选取合适的放射治疗方案，以求患者达到最大的获益。

5 结语

根据以上研究结果，内乳淋巴结放射治疗指征不明确，因为增加内乳区淋巴结放射治疗引起的不良反应可能抵消放疗所带来的获益。随着肿瘤放射治疗技术的不断进步，内乳区淋巴结放射治疗相关副反应发生风险也随之降低，但内乳淋巴结放射治疗是否会提高患者长期生存率仍未知，故内乳淋巴结放射治疗一直处于争议的地位。因此需明确内乳淋巴结转移的高危亚组人群，以及选择合适的放疗技术，尽量降低正常组织受量，以获得最大的生存获益。