癫痫共病抑郁发病机制的研究进展

2021-01-08徐凤凤陈楚

世界最新医学信息文摘 2021年32期

徐凤凤，陈楚

（1.大理大学，云南大理 671000；2.周口市第一人民医院，河南周口 466700）

0 引言

癫痫是一种由多个神经元的反复异常放电引起的运动、感觉、意识等神经功能异常的脑疾病，具有发作性、重复性、短暂性等特征。研究发现，癫痫患者中抑郁症的患病率为23.1%(95%置信区间，20.6%-28.3%)[1],抑郁又使患者的癫痫发作的风险提高3-7倍，抗抑郁药可能会降低癫痫发作的风险，二者存在密切的双向关系，互相影响，导致更差的预后。伴发抑郁的癫痫患者自杀率提高了4到5倍[2]。抑郁症主要表现为情绪低落、失去兴趣、失去动力和快乐、负罪感、注意力不集中、自尊低、睡眠障碍和食欲增加或减少等。这些问题导致个人日常生活能力严重受损，甚至导致自杀。而抗抑郁治疗仅对60-80%的患者有效，高达40%的患者会出现难治性抑郁症，且抗抑郁治疗有各种不良副作用，如诱发并加重癫痫、血压下降、体重增加、消化不良或性功能障碍等，这常导致患者用药依从性差，抑郁症状复发并加重，进入恶性循环[3]。癫痫共病抑郁患者生活质量更差、自杀风险进一步增加、医疗费用较高，给患者、家庭和社会带来严重的精神、经济负担。然而关于癫痫共病抑郁的发病机制尚未完全表明，现将目前研究较多的假说总结如下。

1 神经元突触可塑性改变

研究显示，神经元突触可塑性改变及再生异常在癫痫与抑郁障碍共患病的发生机制中发挥重要作用。海马区域的苔藓纤维出芽(MFS)、锥体神经元树突萎缩，树突棘数量显著减少，杏仁核及前额皮质中神经元丢失、衰亡、突触密度下降和神经再生减少等引起的突触结构改变与癫痫合并抑郁的发病密切相关。长时程抑制(long term depression LTD)和长时程增强(long term potentiationLTP)导致的突触功能重塑以及杏仁核-海马神经网络中功能连通性异常，在癫痫共患抑郁障碍机制中扮演关键角色。此外突触可塑性相关调控蛋白表达量的改变可能是癫痫共患抑郁障碍发病的重要机制：如对突触可塑性进行动态调控，维持CA1 区兴奋性神经元 LTP 的钙结合蛋白(calbindinCB)；磷酸化后可增强突触传递的突触结合蛋白-1(synaptotagmin-1SYT-1) ；维持离子型谷氨酸突触中受体的稳定，并使它们与信号酶和衔接蛋白进行耦连的突触后致密蛋白(postsynaptic densityPSD)；可以较准确地反映突触的分布和功能的突触素(synaptophysinSYN)等[4]；5-HT1A受体、神经生长因子(NGF)表达可调节神经突触可塑性。李琼等研究发现高剂量的5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT能抑制癫痫合并抑郁大鼠海马齿状回的苔藓纤维出芽（MFS）和神经生长因子的表达，起到抗癫痫、抗抑郁的作用[5]。

2 神经递质及受体异常

（1）谷氨酸及γ-氨基丁酸：谷氨酸是一种脑内重要的兴奋性神经递质，研究发现：海马谷氨酸和谷氨酰胺/肌酐比值增高与癫痫后抑郁的发病密切相关[6]，谷氨酸拮抗剂具有良好的抗抑郁抗癫痫作用。多项研究表明在癫痫及抑郁中，存在谷氨酸转运蛋白的功能障碍，兴奋性神经递质谷氨酸和抑制性神经递质γ-氨基丁酸分泌紊乱，神经传递调节功能障碍。质子磁共振波谱和功能性神经成像发现皮质谷氨酸和γ-氨基丁酸的浓度异常。谷氨酸能神经元功能从皮质投射到蓝斑、中缝核和黑质，引起单胺能系统功能障碍[7]。研究表明：自主神经系统（ANS）失衡与副交感神经系统(PNS)活性降低和交感神经系统(SNS)活性增加可能是癫痫、重度抑郁的发病机制之一。这种ANS失衡也与γ-氨基丁酸(GABA)系统(主要抑制性神经递质系统)活性不足有关[8]。（2）5-羟色胺：5-羟色胺(5HT)和去甲肾上腺素(NE)分泌障碍容易诱发癫痫及抑郁。用去甲肾上腺素能和5-羟色胺能药物如氟西汀和舍曲林等治疗已被证明能有效减少癫痫发作。（3）血清素：血清素能和去甲肾上腺素能药物的类似抗惊厥作用已在动物模型中得到证实。血清素的抗惊厥作用包括抑制电压门控离子通道，以及调节抑制性神经递质(γ-氨基丁酸)受体、兴奋性神经递质(谷氨酸)受体合成及神经传递的作用[7]。（4）神经营养因子：研究发现抑郁症患者脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养因子-3 (NT -3)、神经营养因子(GDNF)神经生长因子(NGF)等分泌下调，患者海马神经突触可塑性改变及体积减少。其中BDNF通过与原肌球蛋白受体激酶B(TrkB)结合，起到营养神经元、促进神经元的分化、修复以及再生，逆转抑郁相关的大脑结构和突触可塑性改变，提高抑郁患者的环境适应能力等作用。杨钧哲许新炜等研究发现癫痫共病抑郁大鼠额前皮质、杏仁核BDNF、TrkB蛋白的表达减少可能与癫痫共病抑郁发病有关[9-10]。（5）血管内皮生长因子：血管内皮生长因子主要功能是调节血管内皮细胞的再生、神经保护。抑郁发作时海马血管内皮生长因子表达降低，抗抑郁治疗后海马血管内皮生长因子表达增加[3]。

3 炎症反应

癫痫伴发抑郁的发病与炎症反应密切相关。敲除炎症小体NOD样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3，NLRP3)可以保护癫痫大鼠海马区神经元，减轻癫痫发作频率；NLRP3炎症小体抑制剂VX-765可降低血清及海马中IL-1β水平，改善抑郁症状。临床上糖皮质激素具有非特异性的抗炎作用，且对部分发育性癫痫脑病具有一定疗效，可能与免疫调节抑制海马炎症反应、减轻脑水肿、改善血脑屏障损伤等有关[11]。浸润性巨噬细胞和小胶质细胞分泌的炎症细胞因子白细胞介素(IL)-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α在鼠脑脊髓炎病毒（TMEV）诱导的癫痫发作中起了重要作用。代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）是一种G蛋白偶联受体，已被证明可降低白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α，减轻神经炎症，减少癫痫发作频率，改善抑郁，提供神经保护作用[12]。癫痫常伴发血脑屏障损伤。我们的结果认为癫痫相关的小胶质细胞炎症诱发周皮细胞增多及海马毛细血管聚集；IL-1可促进周皮细胞-小胶质细胞聚集；周皮细胞增多可能会影响血脑屏障的通透性并加剧癫痫的发作[13]。癫痫共病抑郁作为一种炎症性疾病，多由促炎细胞因子、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-1β、肿瘤坏死因子-α等介导。具有中枢抗炎作用的精神药物可能成为新一代的抗抑郁药，如环氧化酶-2抑制剂塞来昔布目前越来越多的用于重度抑郁的辅助治疗，环氧化酶(COX)-2等炎症介质的激活会诱导神经元损伤并促进癫痫发作。海马IL-1β是癫痫持续状态(SE)中抑郁的促成因素，海马IL-1受体(IL-1R)的阻断在癫痫后抑郁中发挥了抗抑郁作用，进一步提示炎症机制与癫痫共病抑郁关系密切[14]。

4 下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴失调

重度抑郁症及癫痫中均可观察到下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴活性增加，海马神经元可塑性变化，HPA轴活性的紊乱被往往被认为是癫痫共病抑郁的共同致病机制。糖皮质激素是应激后从肾上腺释放的重要类固醇激素。糖皮质激素受体(GRs)在海马齿状回等不同亚区高度表达，它们与糖皮质激素结合后对HPA轴活性产生负反馈抑制，进而调节神经元兴奋性，参与神经元可塑性改变和神经再生。长期暴露于生活压力事件的癫痫患者的皮质醇水平较高，癫痫发作的风险增加。我们发现癫痫共病抑郁患者的海马糖皮质激素受体(GRs)表达低于对照组，糖皮质激素受体免疫反应性较低。糖皮质激素受体功能障碍可能会削弱海马齿状回细胞对HPA轴的负反馈，进而导致HPA轴的前馈激活。此外，HPA轴和糖皮质激素的失调可能会影响局部和全身的炎症机制，而癫痫与炎症标记物表达的增加密切相关。此外，我们发现癫痫共病抑郁患者的胶质细胞中GRs的表达较低，这可能导致GRs的下调，由于海马GRs的长期下调，对HPA轴的抑制作用可能会长期降低，从而进一步刺激HPA活性，形成恶性循环[15]。癫痫发作和发作间期癫痫样放电对下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的破坏性影响导致的激素失调可能导致癫痫患者的高抑郁率。在抑郁症中，HPA轴活性紊乱，癫痫患者的皮质醇水平升高，癫痫发作后皮质醇水平进一步升高，皮质醇分泌异常被认为是癫痫和抑郁的共同发病机制。由于糖皮质激素受体可使5HT1A受体mRNA的表达受到强直性抑制，故推测抑郁症患者5HT1A受体mRNA表达的减少可能是由皮质醇分泌过多引起的。过度皮质醇分泌导致的神经病理学改变包括:扣带回、眶额皮质、前额叶皮质等神经胶质密度减少和神经元大小变化。此外糖皮质激素水平升高会降低星形胶质细胞的活性，引起过量突触谷氨酸盐的积累，诱发癫痫[7]。生长激素缺乏传统上被认为是一种表现为骨骼生长受损的儿童期疾病，但成年期生长激素缺乏现在被认为与抑郁症相关，中枢神经系统脉络丛、海马、下丘脑、垂体等脑区均存在生长激素的特异性结合位点，补充生长激素已被证明能显著改善情绪、精力、幸福感和整体生活质量，起到有效的抗抑郁作用。在复杂部分性和全身性癫痫发作后约30分钟可检测到催乳素升高，通常用于帮助确定短暂的神经事件是否实际上是癫痫发作[16]。

5 星形胶质细胞及小胶质细胞功能异常

在癫痫患者中星形胶质细胞增生常引起海马硬化(HS)，进而海马功能发生障碍，加剧癫痫发作。星形胶质细胞可通过钠/钾泵、钠/钾/氯共转运体和钾离子通道、空间缓冲系统、水通道蛋白4 (AQP4)等调节细胞内外K+浓度，星形胶质细胞功能障碍时，K+在细胞外的异常积聚可导致持续的神经元去极化和过度兴奋，诱发癫痫。嘌呤能信号在神经元-胶质细胞和胶质细胞-胶质细胞相互作用中起核心作用，涉及嘌呤能受体的通讯通路功能障碍在重度抑郁症、癫痫的发病中均有报道。星形胶质细胞释放的ATP作用于小胶质细胞，使小胶质细胞表达与癫痫相关的P2X7、P2X4和P2Y12受体增多，增加癫痫的发病。其中P2X7受体是一种主要在小胶质细胞表面表达的离子型受体，P2X7受体表达上调可触发小胶质细胞激活、促进白介素-1分泌、影响γ-氨基丁酸和谷氨酸的释放，导致持续的神经炎症，诱导神经元凋亡、丢失，并促进过度兴奋，诱发癫痫[17]。小胶质细胞释放ATP增强星形胶质细胞的Ca2+信号和谷氨酸释放，增强神经元兴奋性。癫痫中星形胶质细胞嘌呤能信号介导的高水平促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子α(TNFα)和白细胞介素1β等，使星形胶质细胞释放Ca2+依赖性谷氨酸增多，通过突触前NMDA受体增强了海马齿状回颗粒细胞的兴奋性，继而增加癫痫的发作[18]。研究表明：予以癫痫共病抑郁大鼠氟西汀治疗后，GFAP（星形胶质细胞的特异性标记之一）表达降低，抑郁症状改善，提示星形胶质细胞与癫痫共病抑郁的发病关系密切[19]。在癫痫的病理机制中，神经元凋亡、神经元兴奋性毒性、小胶质细胞、星形胶质细胞异常增殖激活和炎症介质等因素之间可能存在相互促进和因果关系[20]。相关抗炎药物TPPU（1-三氟甲氧基苯基-3-脲）可能有助于改善随后的自发性复发性癫痫及其并发的抑郁症[14]。

6 糖代谢异常

脑葡萄糖代谢异常常癫痫及抑郁发作。研究结果显示，慢性癫痫共病抑郁大鼠大脑海马、杏仁核、扣带皮层等脑区中的氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)代谢较低，代谢网络结构广泛重塑，超同步网络结构受损，提示大鼠大脑葡萄糖代谢低下与癫痫的发病及抑郁样行为显著相关[21]。抑郁症与肥胖、代谢综合征和2型糖尿病等引起的葡萄糖调节紊乱密切相关。据统计，12.8-29%的男性和23.8-30.5%的女性糖尿病患者会出现抑郁症状[7]。