妊娠期子宫颈癌的治疗

马飞艳，刘素坤

（1.承德医学院，河北 承德 071000；2.保定市第一中心医院，河北 保定 071000）

0 引言

子宫颈癌是全球女性第4大常见癌症，是发展中国家女性癌症死亡的主要原因，每年约有30万人死亡[1]。妊娠期癌症是一种罕见的疾病，大约每年每1000例妊娠中发生一次，相当于所有恶性肿瘤的0.07%至0.1%[2]。妊娠期最常见的妇科恶性肿瘤为宫颈癌，占71.6%，其次为卵巢恶性肿瘤，占7.0%[3]。由于女性更加倾向于推迟生育年龄以及无创产前检查的推广，妊娠和肿瘤的罕见组合逐年提高，这在一些研究中已经被证实[4]。妊娠合并子宫颈癌是指在妊娠前后发现的宫颈癌，一般认为妊娠期间和产后6个月发现的宫颈癌。全球妊娠合并宫颈癌的发病率是10万分之1.4-4.6[5]。由于妊娠合并宫颈癌发生率极低，至今未有大型随机对照研究，治疗指南只基于少数病例报告和专家意见。妊娠期宫颈癌患者，需要根据肿瘤的大小、诊断性影像学检查结果、诊断时的妊娠期以及患者关于妊娠继续与终止的意愿，采取相应的治疗策略。因此，妊娠期宫颈癌强烈推荐个体化治疗，治疗决策应与多学科团队合作[6]。目前妊娠期间各阶段确诊的宫颈癌的治疗尚无明确指导，该文对近年来妊娠合并宫颈癌的诊断与治疗进行综述。

1 临床表现

妊娠期子宫颈癌的临床症状多取决于临床分期，患者多表现为阴道不规则出血(多为接触性出血)或阴道异常排液，异常妊娠的患者可表现为盆腔痛、坐骨神经痛、阴道流血等症状。值得关注的是，大部分早期妊娠合并子宫颈癌并无临床症状。这可能会导致宫颈癌诊断的延误。

2 诊断

妊娠期宫颈癌与其它肿瘤一样，都遵循“早发现、早诊断、早治疗”的原则。妊娠合并子宫颈癌的早期筛查尤为重要，筛查的主要对象包括：①未规范参加子宫颈癌筛查的女性，尤其是从来没有接受过筛查的女性；②恰到需要再次进行子宫颈癌筛查的女性；③在孕前检查或第一次产前检查时应进行子宫颈癌筛查。妊娠期子宫颈癌筛查方法同非妊娠期。主要采用以宫颈细胞学为主的筛查方法，此方法在整个妊娠期不会对胎儿构成威胁[7]。Saritha Shamsunder等招募了370位妊娠期女性对她们进行孕期宫颈癌的筛查，最后发现相较于巴氏涂片，醋酸目测法是一种更经济有效的方法，对妊娠期妇女宫颈癌筛查有更好的预测价值,且成本低，所需基础设施少[8]。人乳头瘤病毒(HPV)感染在宫颈癌发病中占据着重要地位，而HPV的发生率和持续性在妊娠期间较高，并随着妊娠过程而增加，是由于激素变化和/或局部免疫抑制所致[9]。

一些血清肿瘤标志物，由于血清水平存在显著的生理变化，缺乏敏感性和特异性，我们平时常用的肿瘤标志物如CA15 -3、SCC、CA125和AFP水平在妊娠期升高，因此并不推荐监测上述指标，而CEA、CA 19-9、LDH、AMH和HE-4水平在妊娠期变化并不明显，原则上可以通过监测它们从而实现对肿瘤的监测[10]，但是目前现存的结论仍缺乏说服力，仍需要大量的研究数据支持。有研究报道CYFRA水平升高与疾病分期、肿瘤大小、淋巴血管侵犯和淋巴结转移有关，而NOTCH3核表达和HIF1、CD24、CD34过表达与宫颈癌预后不良相关[6]。

对于细胞学发现的低级别病变可推迟至产后再行进一步检查；而高级别病变（HSIL），非典型腺细胞（AGC）、原位腺癌 （AIS）或妇科检查时肉眼可见宫颈外观异常，需进一步行阴道镜活检以排除浸润性肿瘤。排除浸润性癌，宫颈癌前病变可推迟至产后治疗，因为其进展为浸润癌的可能性非常小0～0.4%[11]。

对于妊娠期宫颈癌，B超和M R I为妊娠期肿瘤评估首选的影像学检查，可在三维空间评估肿瘤大小、浸润深度及其与阴道、宫旁组织受累及淋巴结侵犯情况[12]。美国放射学会提出，到目前为止并未发现在妊娠期任何时间 MRI 暴露会对胎儿的发育产生影响[7]。Sileny N.Han等对22例妊娠期合并恶性肿瘤患者进行了WB-DWI/MRI检查研究，初步研究的结果证实了WB-DWI/MRI对妊娠期癌症妇女分期的可行性，WB-DWI/MRI可以准确的鉴别原发肿瘤的位置，与传统的MRI分期相比，可以更准确的判断淋巴结和远处转移的分期，且对胎儿不会造成不良影响[13]。妊娠期妇科肿瘤，CT检查并不作为妊娠期患者的首选检查。ZanottiFregonara等报道了6例妊娠合并恶性肿瘤患者应用PET检查，提出妊娠并非PET检查的禁忌证，但该研究例数较少，其安全性尚需要进一步验证[11]。有研究指出核医学检查对胎儿的不良影响因示踪剂的类型、给药剂量和胎儿的体重而异，在氟-18脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18FDGPET/CT）过程中，使用适当的水化和膀胱导管来减少胎儿的辐射。近期有研究表明果汁和类似的饮料可以作为造影剂且没有不良副作用[13]，但是此研究缺乏妊娠期患者的研究数据，因此其安全性及可行性尚需进一步研究。而妊娠期子宫颈癌的确诊诊断与非妊娠一致，主要依靠病理活检。妊娠期宫颈癌除了要对肿瘤进行诊断和评估外，还需要对孕妇的妊娠情况进行评估。

3 治疗

目前，大多数国家关于妊娠期子宫颈癌治疗的共识和指南都是基于小规模的回顾性研究，没有统一的治疗方案。妊娠合并宫颈癌的综合治疗取决于多种因素，如肿瘤的临床分期、孕龄、胎儿发育等，需要包括妇科医师、肿瘤科医师、产科医师、病理学家和新生儿儿科医师在内的多学科团队为患者提供最佳的个性化治疗策略，但应遵循基本的治疗原则，包括FIGO(2009)宫颈癌临床分期、淋巴结状态、组织病理类型、孕龄、影像学评估、患者及家属生育意愿等[3]。我们重点需要讨论的是胎儿与母亲的风险。将整个孕期分为三个阶段：孕早期（0-20周）、孕中期（20-28周）、孕晚期（28周以后），孕期的不同，相应的治疗亦不相同。患者及家属有无继续妊娠的期望，亦是制定治疗方案中非常重要的一环。对于没有继续妊娠愿望的患者，治疗与非妊娠期患者一致。

孕12周之前不建议行任何肿瘤内科治疗及手术治疗[15]。对于妊娠前三个月的治疗选择：（1）明确终止妊娠的治疗，经腹部根治性子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术，或者放化疗；（2）观察延迟至胎儿成熟，分娩后立即确定治疗方案，包括手术或放化疗；（3）妊娠至早中期时行子宫颈切除术及盆腔淋巴结清扫；（4）新辅助化疗将分娩延迟至胎儿成熟，然后进行分娩和最终治疗。Pedro T Ramirez等报道了一位孕6周，确诊为低分化的鳞状细胞癌，根据2009年国际妇产科联合会(FIGO)诊断为 IB1期宫颈癌，病人强烈想要维持妊娠，在妊娠12周时，患者接受了双侧机器人盆腔淋巴结清扫术和简单的阴道子宫颈切除术，+顺铂（50mg/m2)和紫杉醇(175mg/m2)方案新辅助化疗，在第2周期化疗结束后的第29天（孕28周时），患者出现了胎膜早破，剖宫产一重1020g的健康新生儿，分娩后患者接受了每周一次顺铂治疗、23次外照射及近距离放射治疗，随访27个月，无瘤生存，孩子健康[16]。侯彩英等报道了一例孕12周，确诊为子宫颈低分化鳞状细胞癌ⅠB1，患者无继续妊娠愿望，给予药物流产后，行经腹广泛全子宫切除术 + 盆腔淋巴结清扫术，术后给予两个疗程化疗后行放疗，预后可[17]。在2009 年及 2014 年的国际妇科肿瘤学会（IGCS）和欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）均提出了关于保留胎儿的子宫颈癌治疗，对于 IA2 ～ IB1、肿瘤直径大小＜2cm、淋巴结阴性的患者，可进行单纯的子宫颈切除术或大的锥切，不推荐在妊娠期间进行根治性子宫颈切除术。

3.1 化疗

对于晚期子宫颈癌，新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NACT）是唯一可以保留胎儿至成熟的方案[5]。妊娠期间化疗的影响取决于孕周和所使用的具体药物，化疗的副作用主要与先天性畸形有关[18]，在妊娠第一、第二和第三阶段，化疗所致先天性畸形的发生率分别为16%、8%和6%[19]。因此对于有继续妊娠意愿的患者在妊娠前期应避免使用化疗药物，14周后，可以使用一些抗癌药物，包括紫杉烷类、铂类、蒽环类、依托泊苷类和博莱霉素。在孕35周后不建议化疗，因为在最后一个化疗周期和分娩之间的3周窗口期对孕妇和胎儿的骨髓恢复都很重要。妊娠患者使用的化疗药物剂量应与非妊娠者一致。Emanuela Rabaiotti等报道了一例孕17周诊断为ⅠB3期子宫颈鳞癌，进行4个周期紫杉醇联合卡铂NCTA，在孕29周产下健康女婴，随访肿瘤无复发[20]。由于个体差异，不同患者对新辅助化疗的敏感性不同，Ming-Zhu Li等报道了报道了一例对新辅助化疗不敏感患者的治疗过程，发现对新辅助化疗不敏感的患者同步放化疗和动脉内化疗或许可作为一个治疗选择[21]，但目前上缺乏临床数据，证实该方法的有效性。抗VEGF和其他抗血管生成药物在怀孕期间是禁忌的。对于近几年出现的靶向治疗，目前仍缺少妊娠期间研究数据，在获得安全数据之前，应避免在怀孕期间进行。

3.2 放射治疗

妊娠期放疗可能对发育中的胎儿造成伤害,包括胎儿死亡、畸形和生长障碍，并可能导致致癌效应，具体影响取决于当时的妊娠阶段和放疗计划。放疗产生的影响，我们分为确定性效应与随机效应，前者发生在阈值剂量之上，其严重程度与剂量相关（如致畸性），而后者没有阈值且其严重程度与剂量无明确关联(如致癌性)[22]。鉴于胎儿对放疗的敏感性，即便在治疗期间采取足够的预防措施保护胎儿，仍不可避免对胎儿产生影响。因此，在孕早期发现的患者，常需根据患者实际情况选择合适的治疗时机。对于局部晚期宫颈癌，推荐的治疗方法是采用外束放疗，每周进行放射增敏的铂类化学治疗，然后进行大剂量腔内近距离放射治疗。当诊断发生在孕早期或孕中期时，不应延误治疗。可以考虑在妊娠晚期短暂延迟以允许胎儿肺成熟[23]。对于妊娠终止后需要进行放射治疗的患者，建议对卵巢进行标记，以指导保留卵巢的放射治疗，减少过早绝经的风险；或者行卵巢移位术，在Gubbala等人的大型荟萃分析中，5位作者报告了892例卵巢移位术后盆腔放疗及/或近距离放射治疗后的卵巢保存率为65%，且无病例发生转移[24]。

3.3 手术治疗

手术是大多数妇科肿瘤治疗的基础，在妊娠早期宫颈癌（IA1-IB2，根据最新FIGO分类）中主要有以下几种手术方法：如大锥切术、简单的子宫颈切除术和根治性阴道/腹部/腹腔镜子宫颈切除术，随着非妊娠期子宫颈癌研究进展，盆腔淋巴结阴性时，越来越多的人支持大锥切术或单纯的子宫颈切除术切除术[25]。Ming-Zhu Li等报道了国内首例子宫颈部分切除术病例，经过治疗及随访，母亲和胎儿预后良好。Yoshihara等人比较了妊娠期腹部根治性子宫颈切除术和经阴道根治性子宫颈切除术患者的手术结果，结果表明腹部根治性子宫颈切除术组手术时间长，出血量多，两组切除淋巴结数目无明显差异[26]。Athanasios Douligeris等对1966年-2018年期间发表的10篇关于妊娠期子宫颈癌患者（共19名）行根治性子宫颈切除术的文献进行了分析，发现所有进行手术的患者，胎儿死亡率为21.1% (n=4/19)，实现继续妊娠的患者中有7位胎儿早产 (46.66%)[27]。对于妊娠期宫颈癌患者孕期是否应该进行根治性子宫颈切除术，仍是一个具有争议的话题，Mina Umemoto等报道了5例行根治性子宫切除术的妊娠期子宫颈癌IB1患者，研究发现术后的患者具有极高胎膜早破和早产的风险，宫颈癌NCCN指南允许在怀孕期间进行[28]，但是法国并不推荐妊娠期间行根治性子宫颈切除术[29]，而在日本和其它一些国家还没有共识。盆腔淋巴结转移是影响宫颈癌预后的重要因素，虽然影像学可以鉴别可疑的肿大淋巴结，但病理诊断仍是必要的。一项回顾性研究对8例在妊娠3个月期间行阴道子宫颈癌根治术+盆腔和/或腹主动脉旁淋巴结清扫的IB1期至IIIA期癌症患者进行了研究，所有病例都有足够的取样，结果发现只有1例发生了自然流产[30]。而腹腔镜或机器人淋巴结清扫可以考虑作为评估可疑淋巴结转移的区域范围的方法。到目前为止妊娠期子宫颈癌行根治性子宫颈切除术仍是一种实验性治疗方式，缺乏大规模安全数据支撑，为了患者及胎儿的安全我们可以考虑将手术推迟到分娩后进行。由于经阴道分娩会导致肿瘤撕裂、大出血和经会阴切开处肿瘤细胞植入，且宫颈癌会堵塞产道，因此妊娠期子宫颈癌患者的分娩一般选用剖宫产[31]。患者在分娩之后应对胎盘进行检查，是否存在胎盘转移，虽然胎盘转移十分罕见，一些儿科肿瘤中心的专家推荐对新生儿进行3个月随访[32]。为了避免新生儿疾病及早产儿相关后遗症，一些文献推荐37周之前不应进行诱导分娩。

对于妊娠期子宫颈癌患者剖宫产术后是否能母乳喂养，有文献指出对于目前没有进行化疗或靶向治疗，且距离上一次用药超过3周，对于这类患者原则上可以进行母乳喂养，Stephen Stopenski等对在怀孕期间被诊断为癌症并尝试母乳喂养进行了一项前瞻性研究，研究发现在所有接受新辅助化疗的女性并未出现任何的哺乳期改变及小叶萎缩，且最终均成功进行母乳喂养[33]。

4 预后

综合分析国内外文献，患者的预后与临床分期、淋巴结状态、组织病理类型、孕龄以及患者及家属有无维持妊娠意愿等相关。其中肿瘤大小是一个独立的危险因素。而妊娠期子宫颈癌的诊断和治疗是一项挑战，需要多学科的团队合作来及时评估孕龄、胎儿情况，确定最佳的治疗方案。为减少胎儿辐射暴露，检查首选MRI和超声。手术原则上可以在孕12周后的任何时刻进行，为了患者及胎儿安全，一般推荐延迟至产后进行。通常情况下，妊娠期间不建议放疗，放射治疗通常推迟至产后。理想情况下，系统治疗应该尽可能地遵循非孕期患者的标准方案，同时确保胎儿的安全。但是在孕期很多药物不能使用，因此我们在制定治疗方案时应该全面考虑到可能存在的潜在风险和并发症。