血清尿酸与心血管疾病相关性的研究现状

樊灏桢，于赛华

（内蒙古医科大学第一附属医院，内蒙古 呼和浩特 010000）

1 尿酸的代谢

UA是pKa为5.75的弱有机酸，在生理pH值下主要以尿酸钠形式存在（约99%）。男性和绝经后女性的UA水平为3.5-7.0mg/dl（208-416μmol/L）[1-3]。在 人 类 中，UA主要由内源性（核酸和嘌呤核苷酸的内部库，主要是三磷酸腺苷（ATP）或其衍生物）嘌呤核苷酸分解代谢的终产物，和外源（饮食嘌呤）来源。在单磷酸酯的阶段，核苷酸酶作用于单磷酸腺苷（AMP）和鸟苷单磷酸（GMP），去除磷酸部分，分别生成腺苷和鸟苷。腺苷和鸟嘌呤产物通过不同的途径进一步降解，分别产生次黄嘌呤和黄嘌呤。次黄嘌呤被黄嘌呤脱氢酶进一步氧化形成黄嘌呤，黄嘌呤被相同的酶进一步氧化形成UA，成为人嘌呤分解代谢的最终产物[4]。在人类中，由于缺乏功能性尿酸酶基因和活性尿酸酶，嘌呤分解代谢在UA阶段停止。人类UA水平高3至10倍。内源性UA合成主要发生在肝脏，肠，肌肉（包括心肌，肾脏，乳腺，角膜上皮和血管内皮）[5]。外源性嘌呤池随饮食而变化。诸如红肉（特别是肝脏，肾脏和甜面包），脂肪禽，高脂乳制品，海鲜产品和酒精之类的动物产品含有大量的嘌呤[6,7]。UA约有70%通过肾脏排泄，其余30%通过胃肠道排泄[8]。肾脏在维持血浆UA水平和UA体内稳态方面起着至关重要的作用。所有循环的UA都在肾小球中过滤，过滤后的UA负荷的90-95%被重新吸收，大部分在近端小管中，其余的最终有5-10%的UA滤出[9]。

2 尿酸的生理功能

目前UA的生理功能仍然知之甚少，用作能够从体内消除嘌呤废物的媒介无疑很重要，但不是这种代谢物的唯一功能。抗氧化剂的作用是UA最广为人知且广为接受的功能，有实验研究的有力证据支持。据估计，UA占人体生物液总抗氧化能力的50%[10,11]。除此之外，实验证据表明，UA可以作为免疫刺激剂。小鼠研究表明，UA通过刺激树突状细胞和抗原呈递细胞成熟为内源性抗原而从受损的体细胞中释放出来，并起先天性免疫增强剂的作用[12]。但是大多数上述功能的知识仍然不完整。

3 UA与冠心病之间的关系

3.1 尿酸和冠心病的危险因素

糖尿病，肥胖和高血压是冠心病的传统危险因素。因此，尿酸水平与这些传统危险因素之间的关系以及它们如何诱发冠心病是重要的考虑因素。UA抑制AMP激活的蛋白激酶，从而刺激糖尿病和饥饿中的糖异生和葡萄糖生成[13]和胰岛β细胞的生长[14]，从而导致葡萄糖代谢失调。为了研究糖尿病前期和糖尿病患者中尿酸（SUA）与空腹血糖（FBG）水平之间的关系。一项研究从215位男性和95位女性受试者中采集了310份血液样本，并分析了FBG，SUA。根据尿酸浓度将所有参与者分为四个四分位数。通过多项逻辑回归分析进行评估。结果发现与健康个体（369.5±110.9 μmol/L）相比，糖尿病前和糖尿病个体的SUA平均水平较低（分别为338.2±101.6和290.9±98.2 μmol/L）（P＜0.001）。SUA与FBG呈负相关。随着四分位数中SUA浓度的增加，糖尿病的患病率降低。SUA水平与糖尿病之间存在显着的负相关。但需要进一步的研究来检查使用SUA预测糖尿病的可靠性。[15]由XOR活性升高引起的这些以及大量的代谢异常作用[16]可能与UA水平升高平行，可能会导致代谢综合征。血清尿酸（SUA）在高血压发展中起很重要的作用。目前，关于SUA与高血压之间关系的数据很少。一项研究评估了孟加拉国成年人中SUA与高血压的关系。从140名男性和115名女性中获取血液样本，并分析SUA和血脂水平。根据SUA浓度将所有参与者分为四个四分位数。通过逻辑回归模型评估SUA与高血压的相关性。在四分位数中，随着SUA水平的升高，高血压和高血压前期患者都呈上升趋势（P＜0.01）。这项研究的结果表明，维持正常的SUA水平对预防高血压具有重要意义[17]。

UA与几乎所有已知的心血管危险因素，胰岛素抵抗[18,19]，代谢综合征[20]，肥胖[21]，非酒精性脂肪肝[22]和慢性肾脏病[23,24]密切相关。在许多情况下，UA与这些条件之间存在相互关系，事实证明很难弄清每个因素的个人贡献。在这方面，UA水平升高可被视为心血管疾病风险或心血管代谢危险因素（危险标志物）共存的现象。

3.2 尿酸和冠心病（CHD）死亡率

UA和CHD死亡率之间的关联已得到广泛研究。然而，关于UA与CHD死亡率之间关系的流行病学证据仍存在争议。首次全国健康和营养检查调查研究是一项基于人群的横断面研究，研究对象为5926名25-74岁的受试者，平均随访了16.4年。研究表明，UA水平每升高59.48μmol/L，男性与心血管疾病和冠心病相关死亡的风险分别增加9.0%和17.0%，女性增加26.0%和30.0%[25]。

台湾一项纵向队列研究对127,771名成年人（≥65岁）进行了研究，结果显示UA与全因或CVD死亡率之间呈U型关系。Braga等人[27]在2016年进行的荟萃分析。确定了12个基于人群的研究（457,915名受试者；53.7%的男性）来检验UA与事件性冠心病之间的关联性；还有7个研究（237,433名受试者；66.3%的男性）研究了UA与CHD死亡率之间的关联性。亚组分析显示，男性高尿酸血症和冠心病发病率或死亡率相关性小，但高尿酸血症女性中冠心病发生率和死亡率的风险 增 加（RR=1.446[1.323-1.581]；P＜0.0001，RR=1.830[1.066-3.139]，P=0.028）。Li等人[28]最近进行的另一项荟萃分析。包括29项前瞻性队列研究，共有958,410名参与者，结果显示高尿酸血症与冠心病发病率（调整后的RR=1.13[1.05-1.21]）和死亡率（调整后的RR=1.27[1.16-1.39]）相关。UA水平每升高1mg/dl，冠心病死亡风险增加13%（调整后RR=1.13[1.06-1.20]）。荟萃分析显示，高尿酸血症可能会增加冠心病事件的风险，特别是女性冠心病相关的死亡率[29]。

尽管UA似乎与男性冠心病或死亡风险较高相关，但女性的这种关联性似乎比男性低。总之，将UA与CHD疾病或死亡率联系起来的流行病学证据仍存在争议。因此，在UA水平升高的受试者中，UA是危险因素还是仅仅是心血管危险的相关因素仍未得到解答。

3.3 尿酸与冠心病严重程度的关系

大量的流行病学和实验证据表明，血清尿酸是心血管疾病的重要且独立的危险因素，血清尿酸水平与冠状动脉粥样硬化斑块的存在、病变严重程度显著相关。近期一项研究将100例冠心病患者作为观察组，另选取接受检查的50例健康人作为对照组。根据冠状动脉狭窄程度（Gensini评分），观察组分为低分组（1-20分；58例），中分组（21-40分 ；24例）和高分组（＞40分；18例）。检测UA含量并对患者进行随访，了解发生严重不良心脑血管事件（MACCE）的情况。结果发现冠状动脉疾病的严重程度与MACCE的发生之间存在显着的相关性。随着尿酸水平的升高，冠状动脉综合征的严重程度和MACCE的发生率将逐渐增加。因此，冠状动脉综合征患者的血液UA水平可作为评价疾病严重程度，预后以及治疗冠状动脉综合征的有效指标之一[30]。Maria为了分析血清尿酸水平与冠心病严重程度之间的关系。选择了77例有冠状动脉疾病并接受了冠状动脉造影的患者，结果发现血清尿酸水平与冠状动脉疾病的严重程度之间存在相关性。这种关系独立于临床诊断和高血压。据此，这项研究认为血清尿酸水平是与冠心病严重程度相关的实用且廉价的参数[31]。

尽管进行了近140年的研究，但UA与CHD的关联仍存在争议。UA升高与CHD风险增加之间的关联是无可争议的，但UA与CHD关系中的因果关系仍未得到证实。因此，对于UA升高是否直接且独立地参与CHD的病理生理（风险因素），还是心血管风险增加的相关现象（风险标志物），尚无明确答案。而且UA和CHD危险因素之间存在双向和内在联系，这可能意味着UA不仅是这些疾病的旁观者或现象，而且在病理生理CVD中可能起着因果作用,仍需要在分子和细胞水平上进一步研究。UA作为一种独特的代谢产物，在可预见的将来，其在CHD中的作用仍将是一个有趣的研究领域。