基于脑肠轴理论探讨柴胡加龙骨牡蛎汤以“心身同治法”治疗代谢综合征※

孙靖亮 徐铁岩

(南京中医药大学沭阳附属医院神经内科，江苏 沭阳 223600)

代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是一组以中心性肥胖、胰岛素抵抗、脂代谢异常、高血压、炎性反应及其他代谢异常为表现的临床症候群[1]。MS作为一种典型的心身疾病，一方面躯体疾病会对心理造成负面影响；另一方面，负面的情绪加重了躯体疾病的发展。目前，MS的治疗多采用药物治疗，往往忽视了对心身因素的干预，心身治疗方法在临床尚未得到广泛的应用。心身疾病又称心理生理障碍，是指因不良的情绪使机体处于应激状态进而影响躯体的一种疾病。研究发现，MS的发病与脑肠轴关系密切[2]。肠道菌群主要通过脑肠轴参与体内的生理和代谢过程，故肠道菌群与心身疾病的发生、发展和治疗密切相关。肠道菌群的变化不仅可导致多种代谢疾病的发生，也可导致抑郁和焦虑状态，而抑郁和焦虑状态又是MS发病的重要因素[2-4]。脑肠轴是指中枢神经系统与肠神经系统之间形成的双向通路，主要由肠内神经系统、内分泌、免疫系统等组成，通过复杂的神经体液途径，大脑与肠道形成双向调节的通路，参与情绪行为、精神症状、躯体症状及认知功能等的调节，在维持机体内环境稳态的过程中发挥重要作用，或可成为治疗MS的新靶点。中医学中的“形神统一”和“整体观念”与脑肠轴的理论基础一致。柴胡加龙骨牡蛎汤在临床上多用于治疗情志疾病，更有学者认为“抑郁状态为柴胡加龙骨牡蛎汤之证”，而柴胡加龙骨牡蛎汤治疗MS临床效果亦较为显著[5]。现基于脑肠轴理论，浅析柴胡加龙骨牡蛎汤从心身角度治疗MS。

1 MS的中医认识

历代医籍中并无MS病名，但根据其临床表现可归属于“消渴”“脾瘅”范畴。《灵枢·五变》言“五脏皆柔弱者，善病消瘅”，强调脏腑功能及先天禀赋在MS发病中的重要作用。《素问·痹论》中又记载“饮食自倍，肠胃乃伤”，饮食不加节制，超负荷进食增加胃肠道负担，因而损伤胃肠功能，故饮食不节为MS的主要病因。李东垣《脾胃论》言：“皆先由喜、怒、悲、忧、恐为五贼所伤，而后胃气不行。”可见人体的脾胃功能受个人情绪的影响较大。MS病因可归纳为禀赋不足、脏腑虚损、饮食失节、情志失调，其中情志因素尤为重要。《素问·灵兰秘典论》言“心者……神明出焉”，提出了心与神的关系，心为五脏六腑之大主，统摄神明。清·喻昌《医门法律》言“五志惟心所使也”，认为情志与心的功能关系密切，五志变化通过心的影响作用于五脏，五志受心所主，心主导情志变化。而情志的变化又相应地对脏腑产生影响，情志所伤，可导致脾运化不及，终致元气亏虚，脾失健运又可阻碍气机使肝失疏泄。《素问·宝命全形论》言“土得木而达”，强调脾需得肝之疏泄方能气机条畅。清·唐宗海《血证论》亦言：“食气入胃，全赖肝木之气以疏泄之。”认为饮食的水谷精微调畅需要肝气的疏泄调畅。肝失疏泄，致使脾运化不及，气机不畅，水谷精微和津液失于运化及输布，聚湿成痰，酿为痰浊，气血痰液凝聚导致MS发病。更有学者提出“郁”的概念，“一有怫郁，诸病生焉”(《丹溪心法》)，认为“郁”的状态导致气血痰液凝聚，故一旦诸多病理因素郁结而成，百病乃生[6]。而致“郁”的诸多病因中，情志因素最为重要。

2 心身同治法的中医理论认识

2.1 “心”“脑”的关系 中医学认为，“脑为元神之府”,心为“君主之官”，为“五脏六腑之大主”，二者均有主司神明之用，且脑代心统神，脑与心都属于“神”的概念。《内经》有“心藏神，肺藏魄，肝藏魂，脾藏意，肾藏志”(《素问·宣明五气》)、“人有五脏化五气,以生喜怒悲忧恐”(《素问·阴阳应象大论》)来表述脏腑与精神之间的密切关系，并进一步提出心和神的关系。《素问·灵兰秘典论》亦言：“主明则下安……主不明则十二官危。”可见心的功能正常发挥在机体中的重要地位。情绪中的“怒、喜、思、悲、恐”被称为“五志”，“五志”既是脏腑功能的外在表现，又直接影响着脏腑功能，如《灵枢·百病始生》言“喜怒不节则伤脏”，如果个人情绪失常，会导致脏腑功能受损。

2.2 “脑”“肠”的关系 《灵枢·平人绝谷》言：“神者，水谷之精气也。”进一步解释了神的含义，阐述了神与水谷精气密不可分的关系。人体水谷精气的运化主要依赖于脾、胃、大肠、小肠等脏腑。脾主运化，胃主受纳，故脾胃为“仓廪之官”(《素问·灵兰秘典论》)。小肠主津，为“受盛之官，化物出焉”(《素问·灵兰秘典论》)。大肠主液，为“传导之官，变化出焉”(《素问·灵兰秘典论》)。四者共同完成精微物质的运化、传导与变化。大肠、小肠将脾胃所受纳之水谷经过“变化”“化物”所产生的精微物质，通过经络输布全身，以滋养脑髓。经络可运行气血，联系脏腑。脑与肠经络相连，《内经》中记录大肠、小肠之经脉走行皆可“斜络于颧”(《灵枢·经脉》)，上达于脑。此外，《灵枢·经筋》言：“手阳明之筋……上左角，络头。”可见大肠、小肠之经脉与脑相连，生理上具有关联性。上述中医学理论与脑肠轴理论中脑肠之间相互联系的观点一致。

3 心身同治法的现代医学认识

3.1 MS与脑肠轴的关系 MS作为常见的心身疾病，与脑肠轴关系密切，主要体现在以下几个方面。①神经机制：肠道中的微生物变化会刺激广泛分布于其内的迷走神经，然后对中枢神经系统产生影响。大脑中有许多肠道激素，如胰高血糖素样肽1(GLP-1)、脂肪因子(Apelin)、生长激素释放肽等。GLP-1、生长激素释放肽可调节糖、脂和胰岛素的代谢，脂肪因子可改善胰岛素抵抗[7-10]。机体中瘦素、胰岛素及胃肠激素会随着人体能量的变化改变，以维持能量平衡。在生理条件下,机体摄食量、脂肪储备和能量代谢的改变可引起血中瘦素、胰岛素、葡萄糖及胃肠激素[如胆囊收缩素(CCK)、抑胃肽(GIP)等]水平出现相应变化,而位于下丘脑的刺鼠关联蛋白(AgRP)神经元和促黑素皮质激素(POMC)神经元可通过下丘脑内神经内分泌网络进行负反馈调节,维持机体能量平衡。MS伴随瘦素和胰岛素水平升高,而下丘脑神经元对瘦素和胰岛素的功能反应性降低,导致正常能量平衡负反馈调节失效而出现能量失衡，继而引发和促进机体代谢紊乱,最终导致糖脂代谢异常，引起MS[11-12]。肠道菌群产生神经活性代谢物5-羟色胺(5-HT)和γ-氨基丁酸(GABA)也可调节食欲，5-HT通过调节POMC来抑制食欲，调控体质量，而MS患者体内5-HT水平异常升高，不仅促进焦虑状态的发生，还会使体质量、血糖、血脂升高[13]。②内分泌机制：MS和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴具有关联性，HPA轴通过调节物质代谢、抗炎、抗感染和免疫调节等作用维持机体内环境平衡。MS患者HPA轴功能调节异常，会导致胰岛素抵抗，糖脂代谢紊乱，血压升高，导致MS的发生发展[14]。过度活跃的HPA轴还可导致肠道菌群失调，促使MS发病。应激状态时下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，CRH刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素(ACTH),ACTH则通过体循环促进肾上腺皮质释放糖皮质激素(GC)和皮质醇(COR)，发挥机体应激防御作用。MS患者存在应激障碍，HPA轴功能的活跃或亢进，促使COR分泌增多，导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症，加重糖代谢紊乱，同时促进中枢交感神经系统活动增强，导致血压升高、心率增快，这些神经内分泌机制改变可共同促进MS发生发展，并且增加的COR通过对肠道相关免疫组织和肠神经系统的影响导致MS发病[15]。③免疫机制：MS中HPA轴异常可激活肠道免疫系统，导致肠道菌群失调[15]。在肠道菌群失调的状态下，白细胞介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、单核细胞趋化因子1(MCP-1)、IL-6及其他炎症因子进入血液循环，介导体内的炎性反应，并引发肥胖、糖尿病、高血压及胰岛素抵抗[16]。可见MS的发生发展与脑肠轴密不可分，一方面,情绪变化可以通过激活肠道免疫系统引起肠道菌群的结构改变；另一方面，肠道菌群可以通过作用于迷走神经、免疫系统、内分泌系统等多种途径影响大脑的功能和行为变化。

3.2 脑肠轴与抑郁的关系 抑郁的发生、发展与脑肠轴密切相关，其机制与神经、内分泌、免疫等多个系统有关。脑肠轴是中枢神经系统与胃肠道之间相互作用的一个双向调节系统。肠道菌群通过参与神经、内分泌、免疫系统在脑肠轴中发挥作用[17]。研究发现，通过对肠道菌群的调节可使无菌级(GF)小鼠5-HT水平产生变化[18-19]。肠道菌群还可以对HPA产生影响，而抑郁症的发作与HPA轴的调节异常密切相关，研究显示，抑郁症的形成可能与HPA轴功能亢进有关[20]。研究显示，应激状态下肠道菌群紊乱的动物模型的HPA轴异常活跃[21]。另外一项关于益生菌的研究也发现通过调节肠道菌群可对焦虑状态和HPA轴产生影响[22]。肠道菌群还可以通过抑制炎症的作用对免疫系统产生影响。机体肠道菌群紊乱时，免疫系统被激活，产生免疫应答导致炎症介质增加，大量的炎症细胞因子可通过信号改变、刺激迷走神经和脊髓传入神经、通过循环系统进入血脑屏障等途径影响大脑功能。此外，肠道菌群还可以通过促进IL-17和其他炎症因子的产生，诱导辅助性T淋巴细胞的分化进而影响免疫系统[23]。

4 柴胡加龙骨牡蛎汤现代研究

柴胡加龙骨牡蛎汤出自《伤寒论》，其组成为小柴胡汤去甘草加龙骨、牡蛎、茯苓、桂枝、铅丹、大黄。现代药理研究显示，柴胡、黄芩、人参、甘草、龙骨、牡蛎、桂枝、茯苓、大黄具有抗抑郁作用[24-26]。大黄、人参等对肠道菌群有影响[27-28]。近年来大量研究显示，柴胡加龙骨牡蛎汤在精神类疾病如神经官能症、精神分裂症、抑郁症、焦虑症等疾病中效果显著[5]。研究显示，柴胡加龙骨牡蛎汤可使抑郁大鼠去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)、5-HT水平显著升高，还能通过影响下丘脑-垂体-卵巢轴调节激素分泌昼夜节律[29]。柴胡加龙骨牡蛎汤可通过降低下丘脑CRH释放激素和血清COR含量，稳定HPA轴，改善抑郁样行为，还能增加锥体神经元细胞数量，以及促进海马神经元增殖，改善抑郁状态，还能活化脑垂体内MEK/ERK信号通路，提高DA、5-HT、NE及海马脑源性神经营养因子(BDNF)的表达水平发挥抗抑郁作用[30-31]。研究发现，柴胡加龙骨牡蛎汤可影响卒中后抑郁患者IL-6、TNF-α、IL-1水平，进而推测本方可以影响免疫系统[32]。现代研究亦证实，肠道菌群可干扰神经系统，导致抑郁、焦虑的发生，同时肠道菌群紊乱也会增加MS的发病风险[33-36]。研究显示，柴胡龙骨牡蛎汤对精神分裂症大鼠的肠道菌群具有调节作用，调节肠道菌群可改善抑郁、焦虑[37]。故可认为柴胡加龙骨牡蛎汤对肠道菌群和神经系统有双向调节作用[38-39]。

5 结语

MS作为一种常见的且对人体健康危害大的疾病，其发生发展与脑肠轴关系密切。脑肠轴理论为脑肠互动，“脑”与“肠”之间相互作用，进而对躯体产生影响。情志不调作为一个重要内因，可引起多种疾病，而情志变化往往源于社会、生活环境的影响。不良的情绪可以引起疾病的发生，而躯体疾病也常造成情志异常，二者相互影响，这就是所谓因郁致病，因病致郁。躯体与精神相互影响，躯体健康有利于精神的调护，正如《灵枢·平人绝谷》所言:“血脉和利,精神乃居。”在治疗上重视心身同治，在治疗躯体疾病的同时，强调从心身角度治疗，一方面给予患者积极的心理疏导，保持其情绪的安定和心情的舒畅，另一方面发挥中医辨证论治的优势，心身同治，方能“心安而不惧，形劳而不倦，气从以顺，各从其欲，皆得所愿”(《素问·上古天真论》)。柴胡加龙骨牡蛎汤虚实兼顾，主治少阳枢机不利所致病证。该方有小柴胡汤和解少阳之意，疏肝泄热，又能益气扶正兼补脾，使脾运得健，加之安神定志之品，可调和肝、胆、脾、胃气机，解郁安神，为治疗情志病的常用方剂，在MS治疗中亦取得了显著疗效[5]，其以“心身同治法”治疗MS或可通过调节脑肠轴发挥作用，为今后的临床治疗提供了一个新的思路，值得我们继续探索发掘。