SGLT2 抑制剂临床应用进展

赵朋涛 李佳程 闫晓冬 刘 鑫 李向东

1.河北北方学院研究生院，张家口，075000，中国

2.河北北方学院第一附属医院，张家口，075000，中国

糖尿病作为一种严重的代谢性疾病，在我国其患病率由1980 年的0.67%增长至2013 年的10.9%［1］。2020 年全球糖尿病患病率估计为9.3%（4.63 亿）［2］，而且患病率有逐年上升趋势，同时伴随着严重的心脑血管、肾脏的病变等并发症，严重威胁到人类健康。人体每天肾脏滤过约180 L 血浆，在正常葡萄糖耐量（normal glucose tolerance，NGT）个体中，肾脏每天将180 克葡萄糖通过肾小球从原尿中滤过，血糖浓度为100 mg·dL-1［3］。一般情况下，葡萄糖不会在尿液中被检测到，当超过肾糖阈，多余的葡萄糖就会随尿液排出，我们称之为糖尿，而糖尿病患者显著特征是尿液中出现大量葡萄糖。非选择性钠-葡萄糖共同转运体（sodium glucose cotransporter，SGLT）在1835 年从苹果树根中被发现［4-5］，科研工作者发现钠-葡萄糖共同转运体对介导肾小管上皮细胞对葡萄糖的重吸收有重要作用。钠-葡萄糖共同转运体是一种通道蛋白，利用细胞内外钠离子浓度的梯度将葡萄糖与钠离子主动转运至细胞内［6］。SGLT2 抑制剂是一类新型的抗高血糖药物，其作为二线降糖药物，表现出不同于传统胰岛素改善机体血糖水平的能力，其主要作用于肾近端小管（S1 段）。原始尿液中的大部分葡萄糖被SGLT2 蛋白介导而完全重吸收［7］。SGLT2 抑制剂可阻止葡萄糖在近端小管的重吸收，促进葡萄糖的排泄，显著降低血糖水平，其不仅在改善高血糖症以及缓解糖尿病引起的相关并发症有重要作用外，临床工作者还发现SGLT2 抑制剂对心脑血管、肾脏等潜在的保护效果。国内外研究主要集中于SGLT2 抑制剂，目前国内已上市的有达格列净、卡格列净以及恩格列净 3 种 SGLT2 抑制剂［8］。SGLT2 抑制剂作为一种降糖药物被引入视野，其作用机制彻底改变了目前降糖药物的研究思路及临床治疗方法，随着SGLT2 抑制剂临床应用深入，其副作用也显而易见。本文就SGLT2 抑制剂的最新研究进展及相关作用机制作一综述，为其后续研究提供一定参考意见。

1 SGLT2 抑制剂的降糖作用机制

2018 年新版的美国和欧洲糖尿病治疗指南将SGLT2 抑制剂列于治疗2 型糖尿病的二线用药。Pratley Richard 等［9］在2 型糖尿病中研究中心认为，胰岛素分泌率、β细胞葡萄糖敏感性与体内葡萄糖的失衡是糖尿病的发病基础，其中肾脏在机体糖代谢方面起着关键作用，体液中未被利用的葡萄糖在经由肾小球时被滤过，而葡萄糖重吸收需借助于肾小管细胞膜上的葡萄糖转运蛋白。SGLT2 是葡萄糖转运的关键蛋白，其普遍存在于肾近端小管S1 段，具有高转运能力，能够促使90%左右的原尿葡萄糖被重新吸收。SGLT2抑制剂不仅通过抑制葡萄糖的重吸收，使葡萄糖通过尿液排泄，同时也伴有渗透性利尿效果［10］。Nespoux Josselin 等［11］在基因敲除SGLT2 小鼠的研究中，发现尿葡萄糖排泄相对基线水平排泄更大，也证实了SGLT2对肾脏葡萄糖重吸收的显著作用。但国内研究报道SGLT2 抑制剂对肾脏滤过的葡萄糖率只有50%～60%，猜测可能与SGLT1 未被抑制而对远端小管中的葡萄糖重吸收造成的。Ghezzi Chiara 在SGLT2 基因敲除小鼠中发现SGLT1 补偿和重吸收了高达35%的过滤葡萄糖负荷［12］。同时，也有研究表明SGLT2 抑制剂能不同程度的降低2 型糖尿病病人的糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c），SGLT2 抑制剂可使HbA1c降低0.6%～0.8%（6～8 mmol·mol-1）［7］，而不增加低血糖风险。HbA1c 的变化与所有治疗方法中β细胞葡萄糖敏感性的改善之间存在着强烈和显著的相关性［9］。随着血糖水平的降低，有效的减少胰腺β细胞胰岛素的分泌量，明显改善胰腺β细胞敏感性，对于糖尿病期胰腺的超负荷工作有明显缓解作用［9］。

2 SGLT2 抑制剂在改善心脏疾病中的作用

糖尿病是心脏血管病变的重要危险因素，其主要致病机制包括能量代谢失衡、炎性因子的释放、氧自由基增加应激反应的发生、心肌纤维化以及电解质紊乱等方面引起心脏疾病［13］，其中缺血缺氧是心血管疾病的发病基础。最近科学研究认为，线粒体功能结构的改变是心脏疾病的发生潜在机制，线粒体处于不断的分裂和融合的平衡中，起融合作用的视神经萎缩蛋白1（optic atrophy，OPA1）和线粒体分裂蛋白1（fission，Fis1）比例的失衡是导致线粒体加速有丝分裂［14-15］，最终导致线粒体自噬的发生。线粒体也是氧自由基（reactive oxygen species，ROS）产生和释放的主要细胞器，ROS 是介导细胞膜氧化的关键因素，同时线粒体功能失调是导致大量Ca2+蓄积的重要因素，Ca2+的超载是加剧细胞凋亡的一个关键诱因。SGLT2 抑制剂对维持线粒体膜的稳定性有重要作用，保证了线粒体的分裂和融合处于相对平衡来应对外界环境的改变［15］。最新研究发现，SGLT2 抑制剂对心肌缺血/再灌注损伤有潜在的保护作用，其作用机制可能与SGLT2 抑制剂上调了融合蛋白OPA1 量有关，OPA1 对于抑制线粒体分裂，保持线粒体结构功能完整有重要意义［16］。临床研究证实SGLT2 抑制剂可以降低心血管（cardiovascular，CV）事件的发生，尤其是2 型糖尿病并发的心血管事件。SGLT2 抑制剂不仅对于糖尿病引起的心血管病变有改善作用，对于不伴糖尿病的心血管意外也有单独保护作用。Lu Qing-guo 等通过心肌细胞离体实验，使用IonOptix SoftEdgeMyoCam 系统［17］发现恩格列净可以在缺氧和复氧条件下触发心脏AMP 依赖的蛋白激酶（adenosine 5′-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK）信号通路并减弱线粒体超氧化物ROS 的产生。恩格列净不仅可显着改善缺氧条件下的心肌收缩力，并且增强离体心脏灌注系统缺血后恢复能力。通过体内心肌梗塞的测量结果表明，恩格列净治疗在缩小由缺血/再灌注损伤引起的心肌梗塞范围有重要意义，其与降血糖作用无关。Eric J Velazquez等［18］在研究糖尿病和心脏血管疾病患者服用恩格列净的主要不良CV 事件（心血管病变所致的死亡、心肌梗塞和缺血所致中风的合并终点）及心血管死亡、总体死亡、心力衰竭住院和肾脏疾病进展情况与安慰剂患者相比，服用恩格列净的患者因心脏血管病变死亡或出现心力衰竭而就医的总终点减少19.4%［19］。李兆［20］等在心室重构的相关性研究中认为SGLT2 抑制剂可延缓心脏功能恶化并减少心力衰竭患者临床终点事件的发生。文献分析揭示了许多可能的心脏保护机制，SGLT2 抑制剂可通过利尿作用有效降低血压，减轻心脏负荷；增加酮体的产生，改变心、脑、肾等重要脏器供能方式，有效改善葡萄糖毒性；降低心肌细胞心力衰竭Na-H 交换器中上调的活性，恢复心肌细胞线粒体钙处理等。此外，一些SGLT2 抑制剂也表现出SGLT1 抑制作用，并减轻缺血心肌氧化应激反应。有研究发现使用恩格列净和卡格列净的CV 事件风险显著减少［21］，可见SGLT2 抑制剂对于心脏疾病的损伤有明显的改善作用。

3 SGLT2 抑制剂改善脑灌注不足中的作用

缺血缺氧性脑卒中是临床常见的高死亡率和致残率的疾病。血糖、血压、血脂异常升高是脑血管病变的主要原因，血管粥样斑块的逐渐形成、血管硬化是脑血管堵塞的病理生理基础，而缺血缺氧是直接导致脑神经细胞死亡的关键因素。相关研究发现在脑梗患者中，有40%伴有高血糖症，而事先未诊断为糖尿病［22］。随着新药和新治疗方法的引入，临床科研工作者发现SGLT2 抑制剂在治疗脑梗再通患者中有潜在的脑血管保护作用。Entesar Amin 等［23］在诱发小鼠高血糖症和全脑缺血再灌注损伤模型基础上，使用恩格列净与格列齐特共同干预，发现恩格列净可有效降低血糖和葡萄糖毒性，而不依赖于胰岛素，通过抗氧化-炎症-凋亡途径减轻脑缺血/再灌注损伤改变，与格列齐特相比，恩格列净有明显优势，但作者并未对血糖水平与氧化-炎症-凋亡间是否存在联系而论证。Rania G 等［24］通过SGLT2 抑制剂干扰大鼠脑缺血/再灌注损伤模型，发现SGLT2 抑制剂治疗后梗死面积显著缩小，并以剂量依赖性增强神经行为能力，同时抑制了caspase-3蛋白的表达［25］，从分子水平探索了缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）调控下游血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）蛋白表达，使VEGF 蛋白上调，起到自我保护作用［26］，证明SGLT2 抑制剂是通过HIF-1α/VEGF 级联反应减轻脑缺血/再灌注损伤而导致的脑神细胞死亡的。

4 SGLT2 抑制剂在改善肾损伤中的作用

糖尿病引起的肾脏损伤是导致终末期肾脏疾病的一个主要因素［27］。正常情况下，葡萄糖无法在尿中被监测到，近端小管中（S1 段）SGLT2 受体介导吸收了原尿中90%的滤过葡萄糖。近端小管（S2/S3）SGLT1受体并负责将剩余的10%左右的葡萄糖。研究发现SGLT2 主要表达于肾脏，而SGLT1 在各种组织中被检测到，包括肾脏、肠道、心脏和肺［3］。在糖尿病病理情况下，肾脏传入小动脉扩张，进入肾小球的血流增加，导致肾小球内压力升高，这些变化导致肾小球炎症和氧化应激的加剧。细胞基质膜（extracellular matrix，ECM）的异常增生，在肾小球硬化的发展中起着关键作用。随着SGLT2 抑制剂的出现，应用于临床2 型糖尿病，研究者发现除了降血糖外SGLT2 抑制剂有潜在的独立肾脏保护作用［28-29］。但在目前SGLT2 抑制剂的肾保护作用的机制尚未完全清晰。有相关研究认为SGLT2抑制剂可能通过降低尿酸（uric acid，UA）发挥对肾功能的有益作用［30-31］。SGLT2 抑制剂还可以有效改善血脂异常［32］。钟司宇［33］等认为SGLT2 抑制剂能有效提高肾脏高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）的表达，降低低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）和减少磷酸甘油三酯（triglyceride，TG）表达，其中HDL 是抑制肾脏血管硬化的重要因素［34］。Vadim V Klimontov［35］等以严重肥胖和高血糖db/db 小鼠为模型证实恩格列净可减轻足细胞病变，这些效应伴随着减轻肾肥大和肾细胞中转化生长因子β超家族蛋白的表达和蛋白尿的减少。这些可能的保护机制均与SGLT2 抑制剂有一定的联系，可见SGLT2 抑制剂对于肾脏有潜在的保护作用，有相关研究认为SGLT2 抑制剂在器官移植中对移植物有潜在的保护作用，但作用机制是否与线粒体调控存在联系有待进一步明确。

5 SGLT2 抑制剂的抗肿瘤作用

随着SGLT2 抑制剂研究的深入，其中最新发现其在抗肿瘤方面的作用。SGLT2 抑制剂可增加机体酮体的产生，酮体作为一种能源可以有效地被重要器官如心、脑肝肾等利用而不被肿瘤细胞摄取，其是否是抗肿瘤的一种机制有待进一步研究。Xie Zi-peng［36］等在裸鼠体内及体外实验中观察发现恩格列净通过激活AMPK/FOXA1 信号通路来调节音猬信号因子（sonic hedgehog，SHH）下调，而SHH 下调表达抑制子宫颈癌细胞的转移并诱导癌细胞凋亡，从分子机制中发现SGLT2 抑制剂的抑癌作用。Shiho Komatsu 等［37］在siRNA 敲除SGLT2 的小鼠中，发现通过缺失SGLT2 的葡萄糖敏感性和恩格列净敏感性电流密度显著降低，同时证实了SGLT2 抑制剂通过诱导MCF-7（MCF-7 为高度雌激素敏感性乳腺癌细胞系）导致细胞膜超极化，大大增加了癌细胞线粒体膜的不稳定性，不健康的线粒体预示着细胞通过坏死或凋亡而死亡。但有临床研究发现SGLT2 抑制剂治疗者的总癌症发病率为1.78%，及系统回顾和Meta 分析表明，SGLT2 抑制剂并没有降低或增加癌症［38］的风险。也有文献分析指出短期研究SGLT2 抑制剂与总体癌症风险增加没有显着相关性［39］。可见SGLT2 抑制剂对于癌细胞的分子作用机制正在逐渐被发现，但对于增加癌患病人的长期存活率仍有待观察。

6 SGLT2 抑制剂副作用或不良反应

尽管SGLT2 抑制剂的器官保护作用被逐渐发现，但其副作用也不容忽视，酮症酸中毒是糖尿病严重并发症，其起病急，严重危及患者生命。国内外研究发现SGLT2 抑制剂卡格列净、达格列净和恩格列净可导致血糖酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）［40］。临床治疗中发现酮症酸中毒者多为急性的高血糖症，胰腺功能急剧恶化，大量酮体堆积，出现酮症昏迷［41］。但也有报道正常血糖酮症酸中毒（euglycemic diabetic ketoacidosis，euDKA）患者血糖正常或仅轻度升高，由于缺少高血糖这一显著临床特征而容易被漏诊、误诊或延误诊断［42］。Rebecca J Vitale 等［43］报道了5 例应用SGLT2 抑制剂治疗糖尿病伴有严重急性呼吸综合灌装病毒2（SARS-COV-2）感染者，在正常血糖下导致euDKA，因此推断在SARS-COV-2 感染时，SGLT2 抑制剂可能会导致正常血糖euDKA。

此外，生殖、泌尿系统感染是SGLT2 抑制剂的常见并发症，推断可能与SGLT2 被抑制，尿液中存在大量血糖，增加了泌尿生殖道发生细菌、霉菌感染的风险［27］。国内临床研究数据显示，生殖道感染的发生率为 4.8%～5.7%，经常规抗炎治疗可控［44］。另外国内研究SGLT2 存在截肢风险［8］，但并未就其深入。

7 展望

糖尿病作为一种严重的代谢性疾病，其心脑血管、肾脏等器官的并发症严重威胁到人类健康，随着SGLT2 抑制剂的发现，其独特的降糖机制而被广泛关注，SGLT2 抑制剂不仅在2 型糖尿病有其高效性和安全性，并且对心、脑、肝肾等器官有降糖外的潜在保护作用。SGLT2 抑制剂大大降低了CV 意外的发生，有效地改善了脑缺氧改变所致的损伤，延缓肾脏衰竭，同时在控制肿瘤方面有着重要意义。目前通过研究发现，SGLT2 抑制剂的作用进一步的扩展，除上述作用外，在降尿酸、减重、治疗睡眠呼吸暂停等领域的作用正在被逐步探索，同时SGLT2 抑制剂的副作用是我们不能回避的重要问题。我们相信随着科技的发展，科研工作者对SGLT2 抑制剂作用发掘更加深入，为临床工作者提供更有利的证据，同时为广大患者解决更加实际的问题。