逍遥散治疗失眠临床疗效的Meta 分析

齐颖慧 李淮安 张静 薛秀娟

1 河北北方学院中医学院，张家口，075000，中国

2 秦皇岛市中医医院，秦皇岛，066000，中国

现有研究表明，多达三分之一的世界人口存在失眠问题［1］，我国社会人群中失眠患者比例已经高于15%，远超世界卫生组织公布的平均标准。失眠人群存在身体疲倦、记忆力下降等临床表现，严重时可诱发心血管疾病及抑郁症［2］。失眠作为一种对人身体和心理健康影响显著的疾病，在西医及中医领域均已被广泛研究，当前，西方医学对于失眠的治疗手段分别为认知行为疗法和药物疗法，常用西药如艾司唑仑、佐匹克隆和米氮平等，此类药物虽起效迅速，但容易引起病人的抗药性、依赖性和应激反应等［3-4］。

中医治疗失眠已有几千年历史，中药以其长期治疗的优势及安全性而备受医者青睐，逍遥散作为治疗失眠的代表性中药之一，具有疏肝功效，药方包含甘草、当归、茯苓等。《伤寒论》中曾论述其“解气郁而致厥逆”之效，同时，“虚烦不得眠”为其所治病症，这与西医中的失眠和睡眠障碍临床表现相近。当前，已有诸多研究显示在失眠临床治疗方面，逍遥散较之常规西药更优，提升治疗的安全性，但是，中医研究领域缺乏对于此类治疗方案的统一认识和评价，验证其有效性和安全性的系统分析也十分匮乏，尤其是逍遥散治疗失眠临床疗效的系统评价尚未出现报道。

因此，本研究采用多策略文献检索法，对逍遥散介入治疗失眠随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究进行系统评价，以期为其临床应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

本研究检索CNKI、维普、万方等国内数据库以及PubMed、Web of Science 等国外数据库，所检索文献发表时间早于2021 年12 月31 日，中文检索式为（失眠症 or失眠 or 不寐 or 睡眠障碍）and（逍遥散 or 逍遥散加减）and（随机对照 or 随机）；英文检索词为（insomnia or disorders of initiating and maintaining sleep）and（Xiaoyaosan or Xiaoyaosan modified）and（randomized control or random），中英文均采用主体词联合自由词检索模式。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究对象

依据《中医病症诊断疗效标准》和《中国成人失眠诊断和治疗指南》纳入研究对象。

1.2.2 干预措施

对照组采用常规西药对症治疗如：艾司唑仑（舒乐安定）、地西泮和米氮平等，试验组单纯采用逍遥散对症治疗。

1.2.3 结局指标

主要纳入的结局指标如下：①有效率；②不良反应率；③匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）。

1.3 排除标准

排除标准如下：①非RCT 研究；②干预措施或结局指标等不相符；③专家经验分享、综述、个案报道等非临床研究或会议；④研究数据不完全；⑤文献二次发表。

1.4 质量评价标准

根据 Cochrane 体系评价指南进行偏倚风险评价，纳入研究质量评价标准如下：①随机序列产生判断标准（对应未知风险、低风险以及高风险）依次为随机数字表、未提及方法以及直接排序；②分配隐藏判断标准依次为信封盲法、未提及方法以及未随机分配；③盲法判断标准依次为试验期间单盲或双盲处理、未采用盲法以及明确参与者知情；④数据完整性判断标准依次为未提及病例脱落、无病例脱落以及存在病例脱落；⑤偏倚性判断标准依次为结果包含全部诊断指标、未提及结果是否包含全部指标以及结果未包含全部指标；⑥其他偏倚风险判断标准依次为样本量充分且病例基线期水平一致、未提及样本量是否充分或病例基线期水平是否一致以及样本量不充分或病例基线期水平不一致。

1.5 文献资料提取

2 名通过培训的研究人员同步独立筛选，首先，根据排除标准，阅读文献篇名、关键词及摘要，筛除不符合的文献；其次，将剩余文献通篇阅读后，按照纳入、排除标准选择对应临床研究，存在分歧时由第三方人员介入观察，确定最终纳入文献研究。

1.6 统计学分析

使用 RevMan5.3 软件进行统计分析，合并效应量异质性大小与P值相关。当P≥0.01，I2≤50%时，异质性较小，采用fixed 模型；当P＜0.01，I2＞50%，异质性较大，采用random 模型，最终绘制森林图。借助Stata16.0 软件分析纳入研究的发表偏倚，考虑漏斗图对称性，结合Egger’s test 计算P值，最终判断对应研究是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

文献筛选流程参照图1，共获得相关研究540 篇，除重复文献279 篇。在剩余261 篇文章中，阅读篇名、关键词及摘要后筛除文献240 篇。通读全文，进一步筛除8 篇与干预指标不相符的文章和3 篇研究数据不完整的文章，最终纳入10 篇文献研究，共计涉及692 例患者。

2.2 纳入文献特征

所纳入10 篇文献［5-14］共包含临床试验患者692例（对照组349 例、试验组343 例），常规对照组措施为艾司唑仑、地西泮以及米氮平等西药治疗，试验组采用逍遥散、丹栀逍遥散、枣珀逍遥散以及陈氏逍遥散等治疗方案。纳入患者研究基线水平和结局指标参照表1。

2.3 纳入文献质量评价

质量评价结果表明，纳入文献均采用随机化分组；1 篇文献［8］采用单盲，5 篇文献［6-7，9，11，13］没有讨论盲法，剩余文献试验内容对受试者和试验者公开知情；3 篇文献［5，8，10］存在试验病例脱落，剩余文献数据具备完整性；所有文献无选择性偏倚；1 篇文献［11］纳入治疗组及对照组受试者的基线水平未提及，存在其他偏倚风险，剩余无其他偏倚，具体细节如图2。

2.4 结局指标的Meta 分析

2.4.1 临床总有效率

为明确逍遥散相对于常规西药应用于治疗失眠的临床效果提升，本研究共纳入10 篇［5-14］失眠相关临床研究，试验组为逍遥散组，对照组为西药组，图3表示有效率森林图，由于各研究结果间异质性显著（P=0.02，I2=56%＞50%），故利用Stata 16.0 进行纳入研究的敏感性分析，图4 显示各研究的敏感性分析，结果表明1 项研究［13］剔除后会使研究结果合并效应量RR 值出现显著改变，进一步分析该项RCT 研究发现，对照措施除苯二氮类药物外，另结合谷维素治疗，与其他研究对照措施单独采用苯二氮类药物存在明显差异，故剔除该研究进一步分析。

图3 逍遥散治疗失眠的临床总有效率Meta 分析

图4 逍遥散治疗失眠的临床总有效率敏感性分析

图5 表示剔除异质性来源研究后的有效率森林图，由于纳入RCT 间异质性不显著（P=0.25，I2=22%），故选择fixed 模型。通过显著性检验发现，逍遥散组与西药组的临床疗效差异有统计学意义（RR=1.27，95%CI（1.16，1.38），P＜0.000 01），表示与西药对照组比较，采用逍遥散能够显著提升失眠治疗效果。

图5 去除异质性来源逍遥散治疗失眠的临床总有效率Meta 分析

2.4.2 临床不良反应率

为验证在失眠临床治疗中逍遥散相对于常规西药的安全性，如图6，所纳入6 篇［5，7，10-11，13，14］失眠相关研究结果间异质性不显著（P=0.41，I2=1%＜50%），逍遥散组与西药组相比的临床疗效差异有统计学意义（RR=0.38，95%CI（0.21，0.70），P=0.002），采用逍遥散能够显著减少失眠治疗过程中的不良反应，提升治疗的安全性。

图6 逍遥散治疗失眠的临床不良反应率的Meta 分析

2.4.3 PSQI

PSQI 在治疗前后的减少水平可作为衡量失眠临床治疗的关键疗效指标，故分析比对逍遥散和常规西药应用于失眠临床治疗前后的PSQI 积分降幅十分重要，如图7，所纳入3 篇［5，10，14］失眠相关研究结果间无显著异质性（P=0.40，I2=0%），逍遥散组相对于西药组临床疗效差异具有统计学意义（MD=1.43，95%CI（0.13，2.72），P=0.03），逍遥散与西药对照组相比，对失眠患者PSQI具有明显改善作用。

图7 逍遥散治疗失眠的PSQI 指数减少的meta 分析

2.4.4 发表偏倚性分析

通过漏斗图分析所纳入研究的总有效率的偏倚性，如图8，结果表明漏斗图的并非完全对称，表2 中Egger’s test 计算结果进一步定量得出漏斗图的不对称性（P=0.009＜0.05），因此，本次研究存在一定的发表偏倚。

图8 逍遥散治疗失眠的临床总有效率偏倚性分析

表2 纳入研究发表偏倚计算

3 讨论

失眠是一种睡眠性障碍，通常表现为入睡困难、睡中易醒等症状，伴随白天嗜睡、精力不足、易怒和情绪低落等不良影响。快速的生活节奏、紊乱的生活习惯以及高强度工作模式使得失眠患者逐年增多，接近三分之一的成年人始终遭受失眠的侵扰［15］，故失眠治疗手段的研究受到广泛关注。

西医治疗失眠采用药物、认知行为治疗以及生活方式指导，其中，常规西药治疗最为常见，但如果长期服用，不但会使人产生依从性，而且还会影响整体睡眠质量（如减少深度睡眠时间等）［16-17］。中医学应用于失眠治疗优势明显，中医记载失眠为“不寐”，《素问·逆调论》解释为“胃不和则卧不安”，中医相较于西医，结合病因病机辩证论治，以补治症，副作用显著降低。

逍遥散以张仲景四逆散的方剂为基础改良，从宋朝《太平惠民和剂局方》中演化得出，常用药物构成为当归、白芍、白术、茯苓、薄荷、姜根以及甘草，具有清除肝郁、疏肝健脾、改善气血的功效，中医用之疏肝去火，同时，其所治病症与西医中的焦虑所致失眠相同，故在治疗失眠方面也疗效显著［18-20］。

本研究运用Meta 分析方法系统评价逍遥散治疗失眠的临床疗效及安全性，所纳入10 篇文献试验组干预措施均采用逍遥散，对照组干预措施以艾司唑仑、地西泮和米氮平等西药为主，Cochrane 偏倚风险评估结果显示，所有纳入研究都为随机化分组、未提及分配隐藏、无选择性报道偏倚；1 项研究［8］采用单盲，5 项［6-7，9，11，13］未讨论盲法，其余均未用盲法；3 项研究［5，8，10］结果数据缺失，其余数据完整；1 项研究［11］基线水平未知，存在其他偏倚的风险，其余研究无任何偏倚。Meta 分析结果显示，逍遥散治疗失眠的有效率高于传统西药治疗，治疗后的不良反应发生率低于西药，PSQI 下降幅度较西药治疗更为显著。

综上所述，相较于常规失眠治疗西药（艾司唑仑、地西泮及米氮平等），逍遥散治疗失眠可显著提升临床疗效，有效避免不良反应的发生，具有更为优异的有效性及安全性。但是，由于本研究选入文献的质量低同时存在发表偏倚，故需要更多的科学设计、多中心的随机对照试验研究以证实。