生命早期血压中枢敏化的机制和意义

修天元 彭 伟

1.河北北方学院附属第二医院，张家口，075100，中国

2.河北北方学院，张家口，075000，中国

人的一生所接受的各种暴露因素主要分布在两个阶段：一是出生后所遇到的环境和生理挑战，而另一个暴露阶段则是在宫内。前者可以诱发生理和行为系统的长期适应，这种经验诱导的结果往往是生物适应性的增加，这也成为早期心血管病的预防、治疗等研究方向，多集中在出生后高危因素的防控。而1990 年Barker 等提出了“发育源性的成人健康和疾病”假说［1］，强调宫内环境影响成年后健康生活中的作用，这一概念随后被扩展到健康和疾病的发展起源假说，并得到大量动物和观察性人类研究的支持，之后大量的研究证据均以不同角度证明，母代在孕期和哺乳期的营养状况，将对子代成年后的心血管疾病谱产生深远的影响［2］，同时将心血管疾病的发病机制的研究从宏观引入到基因层面。

1 表观遗传学

表观遗传学，是遗传学的一门分支学科，研究内容为基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达却可产生遗传性变化。一些科学证据提示，某些特定的生活经历和行为是能够遗传的［3］。例如，有大样本的病例回顾提示经历过大饥荒的母亲生出的孩子，成年后出现代谢紊乱疾病的概率会增加。这点在对二战时期“荷兰大饥荒”后社会疾病谱的研究中同样得到验证。饥荒期间出生的人群DNA 甲基化水平均有所升高，基因表达趋于节约能量，导致其在能量摄入充足情况下，更易出现能量堆积所导致的相关疾病，这些群体身心健康状况，可能是通过表观遗传机制形成［4］。以小鼠为模型的动物实验也支持了这一点［5］，母代在“饥饿”或“恐惧”等环境下获得的性状均可以通过改变 DNA 甲基化遗传给后代［6］，即便是第三代小鼠也会出现能量代谢紊乱或恐惧躲避反应［7］。

与其他哺乳动物一样，人类的细胞分裂发育过程主要发生在子宫内，这强调了子宫在胎儿发育中扮演的重要角色［8］。发育中的胎儿依赖于母体环境，因此在胎儿发育的关键时期，任何不利的刺激都可能永久地改变胎儿正常的生理反应。因此，胎儿器官和细胞分化、基因表达和/或胎儿表观基因组最终适应生存，从而改变了胎儿的代谢和功能，进而影响了机体一生，上述机制即成为子代成年后出现妊娠合并代谢综合征、糖尿病乃至高血压的细胞学基础［9］。

2 中枢神经可塑性和高血压中枢敏化

中枢神经系统（central nervous system，CNS）是由许多神经元细胞群（细胞核）通过神经通路（束）相互连接而成的网络系统，这种网络参与了生理和行为功能的短期和长期控制。短期的反应由先天的神经反射控制，而长期的修改可以引入神经网络来改变功能系统的控制。神经网络还对过去事件的信息进行编码和存储，以便日后检索。这种效应系统自适应神经控制的记忆特性涉及到神经可塑性，即在面对新的挑战或环境变化时，能够获得新的反应或调整先前遇到刺激时的反应幅度［10］。

最简单的神经调节适应形式之一是反应敏化［11］。在疼痛、动机、药物成瘾、呼吸控制、应激、盐食欲和运动等多种功能系统中参与反应敏化的神经网络和细胞分子机制已经得到了研究。然而，高血压对前刺激的反应直到最近（2012 年）才被认为是一种可致敏的机制［12］，生活中较早出现的“压力源”可诱导神经可塑性和高血压反应致敏（hypertensive response sensitization，HTRS），如母代长期低剂量的血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ ）刺激和高脂饮食，将会导致子代基因的重新编程，使其在成年后暴露于新的应激原时，如持续的高脂饮食、高盐饮食，则更易导致血压的升高［13］。这种中枢神经系统神经可塑性在围产期或诱导成年可以维护的倾向增加高血压对加压刺激反应的敏感性，甚至在一生，我们称其为“神经系统的敏化作用”［14］。近年，调节高血压反应敏感化的神经机制正被积极研究，这些研究的信息提供了一个新的认识：在HTRS 诱导和表达的背景下考虑脑部肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）和炎症介质的相互作用将提供有关高血压病因的见解，这可能会产生预防和治疗高血压的新策略。

3 代谢综合征

肥胖是机体在热量摄入和消耗之间调控失衡的结果［14］，下丘脑弓状核（arcuate nucleus of hypothalamus，ARH）是促进食欲的神经肽Y（neuorpeptide Y，NPY）和抑制食欲的阿片促黑皮质素原（pro-opiomelanocortin，POMC）的集中局域，该区域在维持能量代谢方面意义重大。而胚胎形成早期则是下丘脑发育的关键时期，早期的宫内营养状况对该两种神经元的发育均具有具有重要影响。另一种调节机体对能量储存变化产生生理反应的最重要激素，是外周脂肪细胞分泌的瘦素，其启动子的甲基化改变同样会给机体代谢方式造成不可逆的影响。A.plagemann 等［15］研究表明亲代在孕期、哺乳期高脂饮食的初生大鼠，通过NPY 基因启动子、胰岛素受体基因启动子和阿片促黑皮质素原基因启动子的甲基化水平发生改变，使机体对瘦素和胰岛素敏感性下降，同时造成瘦素启动子的甲基化，使子代在成年后，暴露于高危因素时，更易患肥胖和代谢综合征［16］。研究发现，饱和脂肪过度摄入的个体脂联素和瘦素启动子区域甲基化水平均会发生改变，脂联素生成减少，瘦素生成增加，且较正常饮食个体胰岛素抵抗明显，而导致该种炎症反应的通路有2 条：一是先天免疫系统的受体—toll 样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）的激活；另一条则是内质网应激诱导的细胞机制，它们均可以扰乱生理蛋白质折叠内质网的能力，导致炎症激活并最终导致细胞凋亡［16］。

4 母代高脂饮食改变生命早期健康编程

母代高脂饮食增加后代发生代谢性疾病的危险性是通过早期子宫内环境的改变产生的，胚胎期和胎儿期子代组织器官的形成，对宫内环境极其敏感，如脑组织、脂肪组织的形成，任何导致宫内环境改变的不良因素，均有可能在胚胎发育期或新生儿期造成与相关器官或组织发育有关的一些基因功能的改变，影响基因的表达。研究表明，氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator activated receptor gamma，PPARG）和脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）基因作为早期脂肪发生的标志物，在母代高脂饮食的子代血液中，成分明显增加，这些基因的侧链改变，均导致其异常表达最终造成子代成年后形成胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）的潜在机制之一。就像在成年期引起肥胖一样，子宫内暴露于母亲饮食中的高脂肪会导致后代的下丘脑炎症激活。类似于那些已知的成人激活的通路，如TLR4 和c-Jun 氨基末端激酶/蛋白激酶B 通路在实验高脂饮食母代的后代中也同样表达增加［17］。

5 小结

高血压是全世界致残和死亡的主要危险因素。高血压增加了许多主要疾病的可能性，包括心脏和肾脏疾病、中风、痴呆和视网膜病。截止到2015 年统计，全球成年高血压患者估计为11.3 亿人。一项对17 个国家年龄在35 岁至70 岁的人进行的横断面研究估计，40.8%的人患有高血压。2017 年公布的新指南第24条将进一步增加被诊断为高血压的个体数量，因为收缩压和舒张压的新阈值低于以前使用的阈值。如果患者的高血压是由基础医疗条件或药物所致，则诊断为继发性高血压。然而，这些个体只占总超重人群的10%或更少。对于大多数成人高血压，病因不明，因此他们被诊断为原发性高血压［18-21］。

众所周知，原发性高血压是一个多基因、多因素导致的疾病综合征，以往的研究往往更多关注于个体成年后暴露的高危因素所带来的不利影响，近年对于高血压所涉及的中枢发病机制的研究，无疑对高血压的一级预防开拓了更为广泛的治疗领域。了解母体在孕期、哺乳期的饮食结构对预测后代发生代谢综合征的评估意义重大，同时也让计划生育者更合理地规划母体的膳食结构，从更多角度来预测群体的疾病谱、最大限度地预防遗传性疾病的产生。

但该系列研究仍存在众多干扰因素需逐步完善，如父亲的健康状况在炎症介质的激活中究竟占有多大的比例？雌雄子代对母代高脂饮食的宫内编码受累程度又有何不同？总体来说，这系列的研究为高血压的预防、治疗提供了一个重要的方向，无论从公共卫生方面，使我们更关注母代喂养的合理规划，还是从临床治疗方面，带我们深入了解到细胞炎症介导等，均暗示了对导致肥胖的分子和细胞机制的理解，以及需要持续努力为妊娠期和哺乳期的妇女提供足够的饮食支持，从而更有效地改善两代人的健康。