成都市710 603例新生儿先天性甲状腺功能减低症筛查结果及患儿治疗情况和智力发育影响因素

姜舟，刘奕君，李晓丽，王梅

电子科技大学医学院附属妇女儿童医院成都市妇女儿童中心医院，四川成都 611731

先天性甲状腺功能减低症(CH)是导致儿童智力低下的内分泌疾病之一，多个国家发病率呈逐年上升趋势[1-2]，且由于CH在新生儿期通常没有特异性临床表现，故易被漏诊和误诊[3]。新生儿疾病筛查能使CH患儿在疾病未出现临床表现之前就被早期诊断，并通过有效的替代治疗避免患儿重要器官出现不可逆的损害，但仍有部分患儿的神经心理发育会受到不同程度的影响。成都市近年来CH筛查率均达到98%以上，确诊的CH患儿大部分都在本中心进行治疗及随访。本研究分析了2016年1月—2018年12月成都市710 603例新生儿先天性甲状腺功能减低症筛查结果及患儿治疗情况和智力发育影响因素，旨在优化CH筛查结果及患儿治疗及管理工作。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月—2018年12月成都市新生儿疾病筛查中心管辖范围内23个区、市、县出生的新生儿710 603例。所有筛查的新生儿均经家长知情同意，并签署筛查知情同意书。CH确诊标准参照2009年国家卫生部颁布的《新生儿疾病筛查管理办法》诊断标准。另随机选取2016年—2018年我院儿童保健中心定期体检的正常儿童210例作对照，剔除早产儿、高危儿及患有其他可影响体格智力发育疾病的患儿。

1.2 CH筛查方法 按《新生儿疾病筛查管理办法》要求，出生72 h后的新生儿，经充分哺乳后采足跟血3滴，滴于专用滤纸上，自然晾干并密封保存于2～8 ℃冰箱内，5个工作日内由专人递送到成都市筛查分中心。采用时间分辨免疫荧光法(DELFIA)检测干血滤纸片中促甲状腺激素(TSH)。TSH<9 μIU/mL为CH阴性，9～19 μIU/mL为CH可疑阳性，≥20 μIU/mL为CH阳性。结果为CH可疑阳性者召回再取足跟血复查，CH阳性者及两次检测结果均为可疑阳性者召回新筛中心门诊，化学发光法测静脉血清TSH、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)和游离甲状腺素(FT4)，血清TSH水平增高、血清FT4水平降低诊断为CH[3]。

1.3 CH治疗方法 参照2011《先天性甲状腺功能减低症诊疗共识》标准[4]。①治疗：确诊CH患儿立即口服5～15 μg/(kg·d)左旋甲状腺素钠(L-T4，德国默克雅伯公司)，治疗目标为TSH降至正常、FT4达正常水平，且无甲亢表现。随访期间根据血清TSH、FT4情况调整药量。如彩超提示无甲状腺发育异常(甲状腺发育不良或异位)患儿，正规服药治疗2～3 a，停药1个月确定是否为暂时性甲减。②随访：用药2周后复查血清TSH、FT3和FT4，一岁以内每3个月随访1次，1～3岁每4个月随访1次，3岁以上每6个月随访1次，药物剂量改变则1个月复查1次甲功。同时定期监测身高、体质量，在1岁、3岁、6岁进行GESELL测试以评估智力。

1.4 CH患儿智力发育影响因素分析方法 采用盖泽尔婴幼儿发展量表(GESELL，包括语言能区、精细动作能区、大运动能区、适应性能区)对CH患儿进行测试，计算智能发育商(DQ值)，DQ平均分值>85分为智力发育完全正常，70～85分为基本正常，<70分为智力发育不良。将CH患儿按DQ平均分值不同分为异常者(7085分)，比较两者性别(男性记1分，女性记0分)、孕周、产重、生活地区(城市记1分、周边区县记2分)、初治药量、初治日龄、甲状腺彩超情况[未见异常记1分，长大、血流丰富记2分，发育异常(缺如、偏小、未探及)记3分]、父母学历(大专以上记1分，初中、高中(含中专)记2分，小学记3分)及初治日龄、治疗依从性(年复查次数≥3次记1分，<3次记2分)、FT4初诊值、FT4维持水平(高水平记1分，中等水平记2分，低水平记3分)有无差别。

2 结果

2.1 CH筛查情况 2016—2018年成都市总新生儿活产数为723 103例，进行CH筛查710 603例(98.27%)，初筛CH阳性患儿4234例(0.59%)，召回复查4 035例(95.30%)，确诊CH患儿253例(0.03%)。确诊CH患儿中有2例放弃治疗，21例在家长自行选择的其他医疗机构进行正规治疗，15例在治疗过程中失访，余下215例在本中心进行长期随访及治疗。经过3～5年随访观察，目前72例(33.49%)确定为暂时性甲减，46例(21.40%)为永久性甲减，余下97例(45.11%)仍在继续观察。

2.2 CH治疗情况 147例(68.37%)患儿在1月龄内开始口服左旋甲状腺素钠治疗，58例(26.98%)患儿在2～3月龄开始治疗，10例(4.65%)在3月龄后开始治疗。174例(80.93%)患儿FT4在14 d以内恢复正常，130例(60.47%)患儿TSH在14 d～1个月恢复正常。随访获得体格发育数据215例(男110例，女105例)，与同龄正常儿童对比，发现79.10%的CH患儿达到同龄儿童身高标准，86.52%的CH患儿达到同龄儿童体质量标准(P均>0.05)，详见表1。获得GESELL测试结果210例(男110例，女100例)，210例CH患儿中DQ平均分≤70分3例、>70分207例，正常对照儿童分别为1、209例，两者比较，P均>0.05；210例CH患儿DQ平均分≤85分70例、>85分140例，正常对照儿童分别为45、165例，两者>85分例数比较，P<0.05。

表1 入选对像不同月龄体质量、身高

2.3 CH患儿智力发育影响因素分析结果 语言能区异常CH患儿性别赋分(0.55±0.49)分、生活地区赋分(1.64±0.48)分、母孕周(38.9±1.49)周、产重(3.20±0.43)kg、初始药量(7.99±1.31)μg、初治日龄(34.4±26.6)d、甲状腺彩超赋分(2.10±0.49)分、父亲学历赋分(1.67±0.51)分、父亲年龄(30.6±5.52)岁、母亲学历赋分(1.67±0.54)分、母亲年龄(28.3±4.98)岁、治疗依从性赋分(1.18±0.39)分、FT4初诊值(0.50±0.22)ng/dL、FT4维持水平赋分(1.84±0.52)分，语言能区正常CH患儿分别为(0.48±0.50)分、(1.67±0.47)分、(39.2±1.43)周、(3.30±0.49)kg、(7.73±1.07)μg、(32.1±25.2)d、(1.87±0.54)分、(1.53±0.52)分、(30.3±5.56)岁、(1.61±0.58)分、(28.1±4.32)岁、(1.13±0.34)分、(0.52±0.20)ng/dL、(1.70±0.58)分，两者父亲学历赋分、甲状腺彩超赋分比较，P均<0.05。

精细动作能区异常CH患儿性别赋分(0.53±0.50)分、生活地区赋分(1.66±0.48)分、母孕周(39.0±1.51)周、产重(3.23±0.42)kg、初始药量(7.88±1.50)μg、初治日龄(31.9±26.4)d、甲状腺彩超赋分(2.11±0.50)分、父亲学历赋分(1.63±0.52)分、父亲年龄(30.3±5.34)岁、母亲学历赋分(1.66±0.54)分、母亲年龄(28.1±4.44)岁、治疗依从性赋分(1.19±0.39)分、FT4初诊值(0.49±0.22)ng/dL、FT4维持水平赋分(1.83±0.58)分，精细动作能区正常CH患儿分别为(0.51±0.50)分、(1.65±0.48)分、(39.1±1.46)周、(3.25±0.44)kg、(7.86±1.27)μg、(33.9±25.7)d、(1.94±0.53)分、(1.60±0.52)分、(30.5±5.62)岁、(1.64±0.57)分、(28.3±4.78)岁、(1.14±0.35)分、(0.52±0.21)ng/dL、(1.57±0.54)分，两者甲状腺彩超赋分比较，P<0.05。

大运动能区异常CH患儿性别赋分(0.49±0.50)分、生活地区赋分(1.72±0.45)分、母孕周(38.9±1.56)周、产重(3.21±0.45)kg、初始药量(8.00±1.23)μg、初治日龄(37.3±34.9)d、甲状腺彩超赋分(2.07±0.51)分、父亲学历赋分(1.74±0.48)分、父亲年龄(30.4±5.71)岁、母亲学历赋分(1.67±0.51)分、母亲年龄(28.5±5.28)岁、治疗依从性赋分(1.25±0.43)分、FT4初诊值(0.47±0.23)ng/dL、FT4维持水平赋分(1.79±0.52)分，大运动能区正常CH患儿分别为(0.53±0.50)分、(1.62±0.49)分、(39.1±1.44)周、(3.27±0.43)kg、(7.81±1.20)μg、(31.6±21.0)d、(1.96±0.53)分、(1.55±0.53)分、(30.4±5.47)岁、(1.63±0.59)分、(28.1±4.41)岁、(1.12±0.32)分、(0.53±0.21)ng/dL、(1.77±0.56)分，两者父亲学历赋分、治疗依从性赋分比较，P均<0.05。

适应性能区异常CH患儿性别赋分(0.52±0.50)分、生活地区赋分(1.71±0.46)分、母孕周(39.0±1.53)周、产重(3.21±0.41)kg、初始药量(7.93±1.08)μg、初治日龄(33.1±27.4)d、甲状腺彩超赋分(2.03±0.52)分、父亲学历赋分(1.68±0.51)分、父亲年龄(1.68±0.51)岁、母亲学历赋分(1.72±0.56)分、母亲年龄(28.10±5.51)岁、治疗依从性赋分(1.19±0.40)分、FT4初诊值(0.51±0.22)ng/dL、FT4维持水平赋分(1.80±0.56)分，适应性能区正常CH患儿分别为(0.52±0.50)分、(1.61±0.49)分、(39.1±1.43)周、(3.28±0.45)kg、(7.81±1.30)μg、(33.4±24.7)d、(1.96±0.53)分、(1.55±0.52)分、(1.55±0.52)岁、(1.58±0.56)分、(28.3±3.90)岁、(1.13±0.34)分、(0.51±0.21)ng/dL、(1.75±0.54)分，两者比较，P均>0.05。

CH智力发育影响因素Logistic分析结果显示，甲状腺发育有异常及FT4维持水平赋分低的患儿出现语言发育异常的风险增高，父亲学历赋分极低及依从性不好的患儿出现大运动发育异常的风险增高(P均<0.05)；适应性能区和精细运动能区未发现有统计学意义的影响因素(P均>0.05)。

3 讨论

CH是由于各种因素使甲状腺激素合成障碍、分泌减少，导致患儿生长障碍，智能落后的常见小儿内分泌疾病。由于新生儿期临床症状并不具有特征性或症状轻微，故新生儿筛查是全世界公认的早发现、早诊断该病的最有用的方式。CH公认的治疗方案是给予左旋甲状腺素钠口服替代治疗，尽管普遍认为经过积极的药物治疗，CH患儿的智力及运动发育可达到正常，但也有不支持的文献报道[5-6]。随着近年CH基因检测的开展，越来越多的研究发现，不同基因突变位点可能表现为临床患儿甲状腺素缺乏程度不同，需要治疗的持续时间不同及智力发育预后不同，为CH患儿的治疗和干预指出了新的方向[7-10]。CH发病率世界各地报道不一，多在1/4 000。上海新华医院对142余万新生儿进行CH筛查，得出该病患病率为1/2 103[11]。其他各地报道显示，CH发病率为1/1960～1/3 012[12-14]。杨丽涓等[15]发现，四川地区CH发病率为1/2 735，总体来说成都市的CH发病率与四川地区一致，低于全国多数省市，高于世界其他国家。因成都市人口基数大，故CH确诊人数并不少,对新生儿进行CH筛查及对确诊患者进行规范的诊断、治疗及管理意义重大。本研究显示，710 603例新生儿中初筛CH阳性4 234例，确诊CH 253例。215例CH患儿中，205例在3月龄内开始治疗；174例患儿FT4在14 d以内恢复正常，130例患儿TSH在1个月以内恢复正常；170例CH患儿身高、186例CH患儿体质量达同龄儿童正常范围；207例CH患儿GESELL测试DQ平均分>70分，与正常儿童的209例(99.52%)相比无统计学差异；140例CH患儿DQ平均分>85分，与正常儿童的165例(78.57%)相比有统计学差异。上述结果提示，成都市新生儿CH筛查率高，且比较全面而规范；对确诊CH患儿进行规范治疗和管理后，患儿体格发育及智力发育基本达到正常儿童水平。但是仍有约1/3患儿智力发育水平仅达到基本正常，如何提高这部分患儿的智力预后是我们今后应该关注的问题。

智力发育与许多因素有关，围产期异常导致大脑发育不成熟是其中之一[16]。甲状腺发育不好的患儿无论形态、位置异常还是功能异常，都有可能使患儿存在宫内的甲状腺激素不足的情况，导致胚胎期的脑发育受到影响，因此即使生后甲状腺功能控制良好，其智力发育与健康同龄儿童仍可能存在一定差距。故甲状腺发育情况与CH转归有关，国内多篇报道均得出类似结论[17-18]。2岁以内特别出生后6个月内是中枢神经发育最迅速、可塑性最强、代偿能力最好的关键期。若此时给予良性刺激，可促进脑结构和功能的代偿，包括轴突绕道投射、树突不寻常分叉，产生非常规的神经突触[19]等。鲍毓等[20]发现，CH患儿通过3～12个月的康复训练，患儿运动和智力发育均较对照组有提高。建议今后对于甲状腺发育异常的CH患儿在6个月以前开始加入康复训练，改善患儿的智力发育预后。智力发育是由生物学因素、行为特征和家庭环境质量相互作用决定的，前者不随主观意志为转移，而后天环境和教育条件是可以创造的。父亲的学历往往与家庭的整体文化水平，经济收入及家庭对子代教育的重视程度有直接关系，文化水平相对较低的家庭可能对医生对疾病相对专业的介绍难以理解和接受，导致家长对CH的诊治不重视或延误甚至放弃，降低治疗的依从性，同时也可能忽略对CH患儿的早期教育。虽然CH的药物替代治疗费用低廉，但每年3～4次的定期复查仍会产生一定的检验费用和交通费用成本，对于居住地较偏远，交通不便的家庭也可能会降低依从性，如果是经济困难的家庭影响则更大。关于这一点国内其他学者也有同样的发现[21]。成都市有非常完善的新筛管理网络，除了筛查中心有专职的儿科医生定期看诊以外，辖区内每个区市县均设置了筛查管理办公室及专职的管理人员，今后应充分发挥这些基层工作人员的作用，加强对父母学历较低的重点CH家庭进行CH卫生知识的宣传教育，帮助家长培养良好的情绪和战胜疾病的信心,使家长理解后天教育的重要性，督促其按时进行复查随访。FT4的维持水平主要与患儿口服的FT4剂量有关，剂量大血清FT4水平就高。目前各地使用的实际治疗方案有两种：标准剂量5～10 μg/(kg·d)和大剂量10～15 μg/(kg·d),有学者认为8～10 μg/(kg·d)的剂量可以改善认知和学习能力[22]，本次研究结论与之相符。今后随访过程中，应积极调整药量，使FT4水平维持在中高水平。本次进行多因素回归分析时适应性能区和精细运动能区未发现有统计学意义的影响因素，可能与纳入研究的病例数不足或者尚有未纳入研究的其他影响因素存在，在今后的研究中可进一步完善。

总之，成都市CH筛查工作比较全面而规范，对确诊患儿进行规范的治疗和管理，使绝大部分确诊患儿的体格及智力运动发育达到同龄儿童水平。但成都市至今仍未开展CH患儿的基因检测，不利于明确该病病因，指导临床治疗及指导CH家庭生育二胎，应尽快开展。今后对于甲状腺发育异常的CH患儿应进行早期康复训练；对父亲学历低及治疗依从性差的CH 患儿应联合基层筛查管理人员共同进行疾病的诊治常识的宣传教育，提高其依从性。