补肾化痰祛瘀法治疗阿尔茨海默病研究进展※

阳晶晶 马若梦 宋鑫宇 蒋成婷 钟达源 邓奕辉 宋祯彦

(湖南中医药大学中西医结合学院2020级硕士研究生，湖南 长沙 410208)

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种神经系统退行性疾病，以进行性的认知功能障碍和记忆能力损害为主要临床表现，给人们的健康、家庭及社会生活带来严重危害。据报道，2000—2018年美国报告的AD死亡人数上升了146.2%，预计到本世纪中叶，美国65岁以上的AD患者可能增加到1.38亿，我国AD患者已达600多万[1-2]。AD属中医学“呆病”“健忘”等范畴，病因病机多从虚、实论述，其病机属本虚标实，正虚为本，痰浊、血瘀为标，其病位以肾为主，与肝、脾、心密切相关，其证型以肾虚髓减证型最为常见，又以痰浊、瘀血为其发展和加重的关键因素[3-6]，临床治疗上以补肾治本，佐以化痰祛瘀治标，取得了较好疗效，且中医药治疗肾虚痰瘀型AD相对于西药临床疗效更佳[7]。现将中医补肾化痰祛瘀法治疗AD的理论源流及临床研究、实验研究进展综述如下。

1 肾虚痰瘀型AD的中医源流

1.1 肾虚精亏，髓减脑消是AD致病之本 肾藏精，精是构成人体的基本物质。《灵枢·经脉》云：“人始生，先成精，精成而脑髓生。”明·李时珍《本草纲目·辛夷·发明》中明确提出“脑为元神之府”，说明脑与人的精神活动有关。清·王清任《医林改错·卷上·脑髓说》云“灵机记性不在心在脑”“小儿无记性者，脑髓未满；高年无记性者，脑髓渐空”，也就是说人的记忆与脑髓充足与否有直接关系。清·唐宗海《中西汇通医经精义·下卷·全体总论》云：“盖肾精生髓，由脊上行以入于脑，是为髓海。”《素问·逆调论》云：“肾不生，则髓不能满。”清·何梦瑶《医碥·健忘》亦云：“在下为肾，在上为脑，虚则皆虚。”说明脑虽为髓海，却只为聚髓处，而非生髓之处，肾藏精生髓，通于脑，充盈脑髓，肾精充盛则脑髓充盈，肾精亏虚则髓海不足而致AD。《灵枢·本神》曰：“所以任物者谓之心，心有所忆谓之意，意之所存谓之志。”即指心接受反映并贮存外界客观事物映像谓之志，《灵枢·本神》亦云“肾藏精，精舍志”，说明肾精生髓养脑，维持人的识记能力。肾藏志，主伎巧，《素问·灵兰秘典论》云“肾者，作强之官，伎巧出焉”，说明肾精足则髓海充，动作轻劲而精巧灵敏，反之，肾之精气不足，可致髓海失充，而致动作疲懒迟缓，头昏健忘，神明不用，正如清·程国彭《医学心悟·健忘》所云：“肾主智，肾虚则智不足，故喜忘其前言。”

1.2 痰凝血瘀是AD致病之标

1.2.1 肾虚生痰 《素问·逆调论》称“肾者水脏，主津液”，肾主水为肾的重要生理功能，即肾可主持、调节人体水液代谢。《素问·水热穴论》曰“肾者，胃之关也，关门不利，故聚水而从其类也”，说明水液代谢与肾脏有关。清·林珮琴《类证治裁·痰饮》中曰“若夫肾阳虚，火不制水，水泛为痰……”“肾阴虚，火必烁金，火结为痰，为痰火上升，故稠而浊”，说明痰的形成离不开水的参与。肾中肾阴、肾阳乃诸脏腑阴阳之根本，脏腑的功能活动皆受肾阴、肾阳的调节，肾阳温煦蒸化，则诸脏腑水液代谢正常，肾阴充足，则津液生成有源；肾阳虚则脏腑气化功能失司，水液停滞，聚集生痰；肾阴虚，一则津液生成不足，可生虚火，虚火又可煎熬津液而为痰，二则可致肺金失润，肺失清肃，肺不布津而为痰。

1.2.2 肾虚致瘀 肾藏精，精生髓，精髓乃化生血液的基本物质；肾为生气之根，肾精化生元气可激发、推动脏腑功能而助生血。清·王清任《医林改错》云：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀。”若肾精匮乏，则元气不足，一则血液生成乏源，二则气虚推动无力，血液运行迟缓不畅而致瘀。肾中阳气可温煦血液以助其正常运行，肾阳衰微则温煦失司，血脉寒凝，血行不畅而成瘀。此外，肾阳亦可资助脾阳而助气血生化，肾乃先天之本，脾乃后天之本，气血生化之源，肾阳不足，则可致脾失温煦，气血生化乏源，气虚则无力推动血液运行，血虚则脉道涸涩不畅而致血瘀。

1.2.3 痰瘀互结，加重AD 痰瘀互结，互为因果。隋·巢元方《诸病源候论》曰：“诸痰者，此由血脉壅塞，饮水积聚而不消散，故成痰也。”认为瘀可致痰，清·唐宗海《血证论·咳嗽》亦指出：“须知痰水之壅，由瘀血使然。”元·朱丹溪《丹溪心法·痰十三》则曰：“痰挟瘀血，遂成窠囊。”痰、瘀均为阴邪，同气相求，既可因瘀生痰，亦可因痰生瘀。痰瘀均可加重AD发生。“百病皆由痰作祟”，痰浊内阻可扰乱心神，蒙蔽清窍，进而出现神识障碍，《丹溪心法·痰十三》有云：“痰在膈间，使人癫狂，或健忘”，清·陈士铎《辨证录·呆病门(六则)》亦认为“痰积于胸中，盘踞于心外，使神明不清，而成呆病矣”；痰影响人的神志，清·陈士铎《石室秘录·禾病》云“痰势最盛，呆气最深”，汉·张仲景《伤寒论》中记载“其人喜忘者，必有蓄血。所以然者，本有久瘀血，故令喜忘”，清·唐宗海《血证论·健忘》亦云“凡心有瘀血，亦令健忘”，说明痰的严重程度影响了AD的严重程度，痰浊阻滞日久可致血瘀，瘀血流注于脑而蒙蔽清窍，又可加重AD的发生。

可见，AD病机复杂，为本虚标实之证，肾虚髓亏是AD致病之本，由此产生的痰瘀互阻、蒙蔽清窍是AD的致病之标。

2 临床研究

基于中医古籍文献理论的指导，许多医家从肾虚痰凝血瘀论治AD，以具有补肾化痰祛瘀功效的方药防治AD，并根据AD患者的病情采用单方治疗、联合针灸治疗、联合西药治疗等不同治疗手段，在临床上均取得了良好效果。

2.1 单方治疗 历代医家基于AD本虚标实，即肾虚髓亏、痰浊血瘀的病机，以补肾、化痰、祛瘀法为基本治则治法，以补肾、化痰、祛瘀功效的中药为基本方，创立了不少治疗AD的中药复方。明·王肯堂《证治准绳·类方·健忘》中提及的“大益智散、读书丸、健志丸、不忘散、苁蓉散”，唐·孙思邈《备急千金要方》的“菖蒲益智丸”及清·陈士铎《辨证录·健忘门》中的“生慧汤、扶老丸、强记汤”等方药均是以补肾益髓为主治疗AD；《辨证录·呆病门》中的“洗心汤、还神至圣汤、转呆丹”，清·陈士铎《石室秘录·禾病》中的“逐呆仙丹”，清·陶承熹《惠直堂经验方》中的“醒迷至宝丹”，以及明·王肯堂《证治准绳·类方》中的“代抵当丸”等以化痰祛瘀为主治疗AD，疗效显著。现代中医临床以补肾化痰祛瘀法治疗AD效果明显。谢文婷等[8]采用加减薯蓣丸(药物组成：山药、熟地黄、制何首乌、党参、白芍、当归、炒白术、茯苓、枸杞子、炙远志、杜仲、川芎、五味子、石菖蒲)治疗轻、中度AD患者48例，明显改善了患者的认知功能和日常生活能力，改善了中医肾虚髓减、痰浊血瘀状态。赵赞等[9]采用补肾活血益智方(药物组成：枸杞子、制何首乌、紫河车粉、补骨脂、益智、熟地黄、石菖蒲、远志、丹参、川芎、地龙、三七粉)治疗AD患者60例，能有效改善患者认知能力及行动能力，降低C反应蛋白(CRP)及白细胞介素6(IL-6)水平(P<0.05)，降低其炎性反应，提高疗效。谢勇[10]采用补肾活血化痰复方(药物组成：熟地黄、制何首乌、肉苁蓉、山茱萸、黄芪、枸杞子、茯苓、泽泻、牛膝、当归、川芎、生白芍、陈皮、姜半夏、全瓜蒌、石菖蒲、柴胡、炒神曲、甘草)治疗AD患者30例，使AD患者肾虚得补，痰祛浊排，脑络通而脑髓充，总有效率达83.33%，改善了患者综合认知功能及日常生活能力。张丽等[11]基于AD肾精亏虚、痰浊瘀阻的病因病机，运用地黄饮子治疗轻、中度AD患者30例，改善了患者的日常生活能力及认知功能。由此可见，补肾化痰祛瘀法中药治疗AD临床疗效佳。

2.2 联合针灸治疗 针灸治疗AD疗效独到，古代医家已运用针灸治疗AD，宋·窦材《扁鹊心书·神痴病》云：“凡人至中年，天数自然虚衰……痴醉不治……当灸关元穴三百壮，服延寿丹一斤……”明·杨继洲《针灸大成·玉龙歌》亦云：“神门独治痴呆病，转手骨开得穴真。”临床研究表明，运用补肾化痰祛瘀法内治联合针灸外治的中医综合疗法治疗AD有良好的疗效，更彰显了中医药治疗AD的独特之处。高翔等[12]采用补元聪脑汤(药物组成：枸杞子、丹参、益智、何首乌、石菖蒲、肉苁蓉、川芎、补骨脂、黄芪、郁金、炙甘草、法半夏、水蛭)联合针灸治疗肾虚痰瘀型AD患者49例，针刺取主穴：内关、足三里、四神聪、百会、命门、三阴交、肾俞、印堂、阳陵泉，配穴：风池、太冲、脾俞、大椎、天柱、气海，进针得气后留针30 min，能改善肾虚痰瘀型AD患者倦怠乏力、智能减退、肢体困重、言语颠倒、小便失禁、头晕耳鸣等症状，且提高了患者认知功能。潘建涛等[13]采用补肾益智方(药物组成：熟地黄、制何首乌、蛇床子、枸杞子、川芎、人参、水蛭、女贞子、石菖蒲、丹参、远志、炙甘草)联合针灸治疗AD患者43例，针灸取穴：百会、四神聪、大椎、关元，毫针平刺百会、四神聪穴，得气后平补平泻，留针30 min，毫针斜刺大椎穴得气后泻大椎，同时关元穴进行隔姜灸，显著改善了患者认知功能、生活自理能力及精神行为症状。陶家茂等[14]采用补肾活血方(药物组成：熟地黄、枸杞子、何首乌、菟丝子、女贞子、石菖蒲、川芎、赤芍、丹参、远志、当归、甘草)及针灸联合西药胞二磷胆碱注射液、吡拉西坦片、谷维素治疗AD患者41例，针刺取穴：百会、三阴交、内关、悬钟、丰隆、委中，针刺得气后留针30 min,有效改善了患者认知功能及生活能力，总有效率达87.80%。可见针药结合治疗AD有独特优势。

2.3 联合西药治疗 随着中医现代化进程的加快，无论是改善AD患者临床症状，还是减轻西药的副作用，中西医结合治疗得到广大患者的信赖,医家采用补肾化痰祛瘀法联合西药治疗AD也取得了一定成效。王翌[15]采用盐酸美金刚片联合补肾活血化痰汤(药物组成：熟地黄、山茱萸、枸杞子、菟丝子、女贞子、川芎、赤芍、丹参、石菖蒲、远志、首乌藤、龙骨、陈皮、甘草)治疗肾虚痰瘀型AD患者30例，能有效改善患者临床症状，提高患者生活自理能力，总有效率达86.68%。徐素琴[16]采用健脾补肾通络开窍汤(药物组成：黄芪、白术、绞股蓝、制何首乌、肉苁蓉、黄精、石菖蒲、远志、益智、川芎、银杏叶、红花)联合盐酸多奈哌齐片治疗AD患者42例，患者认知功能和记忆能力显著改善。薛延华等[17]采用补肾化痰祛瘀方(药物组成：地黄、淫羊藿、丹参、吴茱萸、枸杞子、茯苓、川芎、水蛭、炙甘草)联合盐酸多奈哌齐片治疗AD患者47例，可有效提高患者认知功能和生活质量，总有效率达93.6%。黎玮等[18]采用补肾益智方(药物组成：熟地黄、枸杞子、川芎、蛇床子、丹参、制何首乌、石菖蒲、人参、炙甘草、女贞子、水蛭、远志)联合氯氮平治疗AD伴行为障碍患者50例，能有效改善AD伴行为障碍患者的精神行为状态，总有效率达90.00%。

由此可见，针对肾虚痰瘀型AD患者，各医家灵活运用补肾化痰祛瘀法立方，并根据患者病情采用相应的中医综合治疗、中西医结合治疗，越来越适应AD患者的临床需求，且能取得良好效果。

3 实验研究

AD为本虚标实之证，多“正虚邪实”，补肾化痰祛瘀法符合“扶正祛邪”“补其不足，损其有余”的中医治则。现代医学研究表明，补肾化痰祛瘀法在微观层面可从多角度改善AD的虚实病证。

3.1 治疗AD“虚”的实验研究 AD的“虚”主要表现为细胞凋亡及相关调控基因B淋巴细胞瘤-2相关x基因/B淋巴细胞瘤-2基因(Bax/Bcl-2)表达异常，乙酰胆碱(ACh)功能障碍等[19]。相关研究表明，以补肾化痰祛瘀法所拟中药复方可通过改善AD的“虚”证，进而改善AD患者的临床症状。

3.1.1 对细胞凋亡及Bax/Bcl-2的影响 神经干细胞分化形成的神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞是脑髓的主要组成部分，而中医学认为肾精是脑髓的物质基础[20]，故神经干细胞(NSCs)是肾精在细胞层面的表现形式[21-22]。由此可见，神经细胞凋亡是肾精亏虚的病理表现形式之一。研究表明，具有补肾化痰祛瘀功效的中药复方可通过促进神经元再生或抑制神经细胞凋亡，改善细胞凋亡“虚”的病理现象，从而改善AD患者的学习记忆能力。益肾化浊方(药物组成：淫羊藿、女贞子、补骨脂、何首乌、黄芪、川芎、石菖蒲)[23]治疗肾精亏虚为本、痰浊瘀阻脑络为标的AD患者疗效可靠，张玉莲等[24]研究发现，该方可促进NSCs的自我更新，并能诱导其向神经元方向分化；能增加AD模型大鼠海马区Neurogenin1(ngn1)基因表达，减少胶质纤维酸性(GFAP)蛋白的表达，增加微管蛋白(Tubulin)的表达，同时可促进Bcl-2表达、抑制Bax表达，提高Bcl-2/Bax比值，发挥促进神经元再生、抑制神经细胞凋亡的双重作用，进而改善AD模型大鼠的学习记忆功能[23，25-26]。盛望等[27]研究发现，采用具有标本兼顾、益肾生髓、活血化痰通络作用的肾脑复元汤(药物组成：熟地黄、山茱萸、山药、黄芪、红景天、牡丹皮、当归尾、赤芍、地龙、丹参、川芎)干预AD模型大鼠，能增强受损海马神经元Bcl-2的表达及抑制半胱天冬酶3(caspase-3)的表达，从而抑制神经元凋亡，改善AD大鼠学习记忆能力。朴钟源等[28]采用具有补肾填精、祛痰开窍功效的地黄饮子含药血清作用于AD细胞模型，发现其对活性氧(ROS)和细胞凋亡发挥抑制作用，抑制晚期糖基化终末产物受体(RAGE)蛋白，从而起到治疗AD的作用。马涛等[29]研究发现，地黄饮子可提高线粒体膜电位,保护线粒体膜结构完整性，可有效调节β淀粉样蛋白(Aβ)诱导的Bax/Bcl-2比例失衡，抑制蛋白酶caspase-9、caspase-3的激活，减少细胞凋亡，从而改善AD模型小鼠的学习记忆能力。

3.1.2 对ACh活性的影响 AD与重要的神经递质如ACh水平显著下降密切相关，ACh作用的受体与学习记忆能力和情感等功能有关[30]。张蝶[31]研究发现，地黄饮子能抑制ACh的水解酶乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性和蛋白表达水平，且随地黄饮子浓度的升高，抑制作用增强，同时可有效促进ACh的合成酶乙酰胆碱转移酶(ChAT)的活性和蛋白表达水平，且随地黄饮子浓度的升高，促进作用增强，从而改善AD模型小鼠受损的记忆能力和认知障碍等。安红梅等[32]用具有补肾活血化痰功效的地黄益智方(药物组成：熟地黄、龟甲胶、丹参、石菖蒲等)干预AD大鼠，能调节中枢神经递质ChAT、AChE活性，从而改善Aβ1-40所致AD模型大鼠的学习记忆能力。由此说明，补肾化痰祛瘀法可通过调节脑内ACh的活性，改善ACh功能障碍所致AD的“虚”的病理现象，从而改善AD患者的临床症状，尤其是记忆功能。

3.2 治疗AD“痰浊血瘀”的实验研究 痰浊血瘀主要与能量代谢障碍如糖、脂、蛋白代谢障碍相关，此类精微蓄积过量而表现为糖浊、脂浊、蛋白浊等类型[33-34]，痰浊血瘀还涉及到细胞自噬、炎症等[35]，甚至表现为可产生神经毒性的Aβ沉积[36]。补肾化痰祛瘀法可一定程度地减少这些病理物质，从而改善AD“痰浊血瘀”的病理现象及临床症状。

3.2.1 对能量代谢的影响 能量代谢障碍AD小鼠脑组织葡萄糖代谢紊乱和不足在出现行为学改变和显著的Aβ蛋白沉积之前就已出现[37]，能量代谢障碍可导致非折叠蛋白累积，诱发非折叠蛋白反应(UPR)[38-39]，同时能量代谢障碍AD小鼠的标志性蛋白葡萄糖调节蛋白78(GRP78)、活性转录因子4(ATF4)、C/EBP同源蛋白(CHOP)mRNA水平及蛋白表达水平均升高。温彬宇等[40]、黄倩倩[41]研究发现，地黄饮子可通过抑制能量代谢障碍引发的内质网应激(ERS)，减少其标志性蛋白GRP78的表达，抑制ERS引发的UPR信号传导通路、ATF4/CHOP通路、蛋白激酶R样内质网激酶/真核翻译起始因子2α(PERK/eIF2α)通路的激活，进而改善能量代谢障碍AD小鼠的学习记忆能力。

3.2.2 对细胞自噬的影响 细胞自噬不足是中医“正虚而内生痰浊瘀血”在细胞微观层面上的具体体现[35]。现代研究已证实，补肾化痰祛瘀法对AD的细胞自噬可产生影响。邱静等[42]采用具有补肾化痰祛瘀、开窍益智之效的加减薯蓣丸干预AD模型小鼠，可促进总转录因子EB(TFEB)核转移增强自噬溶酶体途径，减少海马区Aβ42水平，进而改善β淀粉样前体蛋白/早老素1(APP/PS1)模型小鼠学习记忆能力。朱仲康等[43]采用具有补肾填精功效的六味地黄丸干预AD小鼠，发现其可增加海马神经元中微管相关蛋白1轻链3(LC3)表达，降低自噬接头蛋白(p62)表达水平，提高海马神经元细胞自噬水平，从而对AD起到一定的治疗作用。

3.2.3 对神经毒性的影响 Aβ在神经元细胞中形成沉淀，产生神经毒性作用，Aβ沉积是AD发病的始发因素和中心环节[44-45]，Aβ的沉积类似于中医痰浊、瘀血等病理因素在体内产生和致病的过程[36]。周玲[46]研究发现，补肾活血化痰法(药物组成：熟地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻、陈皮、半夏、三七、甘草)可缓解AD的Aβ神经毒性作用，其与ROS介导磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt-mTOR)自噬通路有关。李强等[47]采用益肾化浊方(药物组成：淫羊藿、女贞子、肉苁蓉、川芎、石菖蒲、制何首乌)干预AD模型大鼠，能降低AD模型大鼠海马区突触体内Ca2+浓度，减轻Aβ诱发的神经毒性，同时增加钙相关记忆蛋白的表达，进而改善AD大鼠学习记忆能力。

由此可见，补肾化痰祛瘀中药复方可通过改善能量代谢障碍、细胞自噬及Aβ沉积引发的神经毒性等所致AD“痰浊血瘀”的病理现象，从而改善AD的临床症状。

4 结语

补肾化痰祛瘀法治疗AD具有深厚的中医理论基础，且治疗AD无论在中医宏观层面还是现代科学技术所研究的微观层面都能起到“邪正兼顾，标本同治”的作用，临床研究和实验研究均较好地证实了补肾化痰祛瘀法治疗肾虚痰瘀型AD的重要作用。但不同补肾化痰祛瘀复方的作用机制存在较大差异，且关于补肾化痰祛瘀法对AD“痰浊血瘀”相关病理生理上的作用机制研究尚少，有待进一步研究。