人类免疫缺陷病毒相关脂肪营养不良综合征与过氧化物酶体增殖物激活受体γ关系及中医药治疗现状※

于桢钰 张 淼 马素娜 王 娟 陈晓宇 巩铭钰 杨晓娜 许前磊

(河南中医药大学2019级硕士研究生，河南 郑州 450046)

艾滋病即获得性免疫缺陷综合征(acquiredimmunodeficie-ncysyndrome, AIDS)，是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染导致人体免疫功能缺陷的传染性疾病[1]。高效联合抗逆转录病毒 (highly active antire troviral therapy，HAART) 治疗降低了病毒载量，提高了患者免疫力，是目前控制HIV感染传染性流行的最佳手段，HIV/AIDS患者通过规范持续的HAART治疗后可以享有接近普通人群的寿命[2]。《中国艾滋病诊疗指南(2018版)》中建议HIV感染后首先进行HAART治疗，因而HAART疗法应用更加广泛，而在此情况下应该更加关注其治疗的不良反应[1]。在应用HAART疗法后出现的一系列症状包括皮下脂肪萎缩、中央型肥胖、血脂异常、葡萄糖改变和胰岛素抵抗(IR)等，统称为HIV相关脂肪营养不良综合征(HIV related lipodystrophy,HIV-LD)，HIV-LD是一种以脂肪组织选择性损伤为特征的疾病，其发生与过氧化物酶体增殖物激活受体γ(Peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPAR-γ)关系密切[3]。HAART治疗后导致的代谢异常相互作用增加了心脑血管的发病率，脂肪分布异常，典型的体形改变也明显提示患者HIV阳性，这无疑增加了患者的心理承受压力，同时腹部内脏脂肪堆积也增加了IR发生的危险性[4]。而我国一线免费治疗AIDS的药物主要是核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂(PIs)，而HIV-LD中的血脂和脂肪分布异常，与PIs和NRTIs有关[5]。多数毒副作用少的药物被美国垄断，进口价格高，面对这种状况，我国除潜心研究新药及仿制药外，应更好地发挥中医药在HIV中应用[6-7]。

1 HAART疗法后HIV-LD研究现状

1.1 HIV-LD的脂肪分布异常 HIV感染患者大多经HAART治疗后，身体脂肪的分布改变主要是：周围皮下脂肪缺失，主要是面部、四肢、臀部；向心性肥胖，为内脏脂肪堆积、腰围增加、上背部和颈部脂肪增加(水牛背)；男性和女性可发生乳房增大；皮下脂肪瘤。Carr A等[3]报道中，74例(64%)接受治疗的HIV感染患者和1例(3%)未接受蛋白酶抑制剂治疗的HIV感染患者出现脂肪分布的变化。Steven Grinspoon等[8]报道，40%～50%非卧床HIV感染患者的身体成分异常，接受联合HAART的患者比例更高。夏玉朝等[9]报道，23例HIV感染患者HAART引起脂肪增生，多数表现为项背部脂肪异常增生，余下为背部肿物、乳房脂肪增生、腋窝脂肪增生和双上肢数个脂肪瘤，项背部沉积脂肪较其他部位比例大，影响头颈正常活动，可出现周围组织和神经压迫相关症状，如头痛、头晕、上肢麻木和痠困等不适。夏玉朝等[10]对HAART引起的114例脂肪营养不良综合征患者进行回顾性分析，主要表现为四肢和面部脂肪萎缩、项背部脂肪增生；脂肪萎缩的危险因素为使用司坦夫定、齐多夫定和HAART治疗时间长；脂肪沉积的危险因素为女性、HIV感染病程长和HAART治疗时间长。李佩华[11]对54例HAART患者的回顾性分析中，9例服用药物中含有司坦夫定的患者出现脂肪分布异常。王芳梅等[12]对18例HIV感染患者HAART治疗后的毒副反应进行系统回顾性分析，其中3例出现脂肪代谢异常，同时也表现为面部肌肉明显萎缩和缺失，四肢消瘦，以及腹部、背部脂肪堆积等。以上表明脂肪分布异常在HIV感染患者中较常见，且导致其他相关症状，原因尚不明确。但是，发生脂肪组织再分配的风险主要与HAART有关，主要与2类药物使用有关，即PIs和NRTIs[13]。

1.2 HIV-LD血脂异常类型及血糖升高 在HAART 治疗下的HIV感染患者中，大约 40%会出现血脂变化异常[14]，且多数为低高密度脂蛋白血症。Ji S等[15]研究发现，HIV感染患者在HAART治疗6年后，对于一些总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)基线水平在正常范围内的患者来说，也会出现高胆固醇血症或高甘油三酯血症；高血糖患者的TC水平在HAART开始治疗后4年显著升高。娄彦梅[16]对60例HAART治疗后HIV感染患者高血脂情况调查发现，出现频率由高到低依次是低高密度脂蛋白血症、高甘油三酯血症、混合型高血脂、高胆固醇血症，所占比例分别是33.33%、28.33%、25.00%、13.33%，与同研究的366例未感染HIV感染患者高血脂状况不同，未感染者主要是混合型高脂血症。赵艳伟等[17]对306例HIV感染患者进行调查，血脂异常发生率58.50%，其中35.25%是低高密度脂蛋白血症。HIV/AIDS患者合并2型糖尿病几率大于未感染者，血糖总体水平相对于健康人更高。Gilmara Holanda da Cunha等[18]对168例HIV感染患者进行横断面研究中，2型糖尿病患病率7.14%。陈敬捷等[19]研究发现1568例HIV感染患者的空腹血糖(FPG)与健康组比较差异有统计学意义(P<0.01)。

2 PPARγ与HIV-LD

PPARγ是过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR)3种亚型中的1种，是核激素受体家族的配体激活物受体[20]。PPARγ是PPAR家族成员中最具脂肪细胞专一性，在脂肪细胞分化和脂质代谢过程中起重要作用，PPARγ是脂肪细胞形成和代谢的关键调节因子，活化的PPARγ调控脂肪细胞相关基因的表达，通过促进脂肪细胞分化，增加脂肪细胞数量，在脂肪的生成、转运、贮存和氧化等方面都起着重要作用，同时也有降低胆固醇和血糖的作用[21]。

2.1 HIV、HAART药物与PPARγ 在接受HAART的患者中，PIs和NRTIs在脂代谢过程中影响最大。PIs类药物可降低PPARγ表达，这可能是由于PI抑制了固醇调节元件结合蛋白-1(SREBP-1)在脂肪细胞中的核定位，从而导致脂肪细胞分化减少，也可能抑制脂肪组织存储从循环中移除脂质的能力，而SREBP是一种核转录因子，对调节许多脂质代谢基因表达很重要；同时由于PPAR是SREBP-1的转录靶点，脂肪组织中SREBP-1核定位受损可能降低减少PPARγ表达[22-24]。而PPARγ激动剂噻唑烷二酮类可部分恢复脂肪细胞功能，表现在可以改善皮下脂肪萎缩[13]。NRTIs类药物可在脂肪细胞积聚，损伤脂肪细胞线粒体DNA，使线粒体DNA缺失，与PIs类药物一样出现了PPARγ下调[3]。Giralt M等[25]研究发现，HIV本身也对PPARγ表达起作用，HIV感染患者与未感染者比较，感染者脂肪组织PPARγ表达降低，且接受HAART的患者PPARγ表达更低。HIV本身及HAART诱导的脂肪毒性与PPARγ关系密切，可能在HIV相关脂肪代谢过程中起重要作用[26]。

2.2 PPARγ与脂肪分布、血脂和血糖关系 PPARγ主要分布于脂肪组织中，在不同脂肪组织中分布有差异，主要在皮下和内脏组织中，其在脂肪分化方面有决定性作用, 同时具有降低胆固醇和降血糖功能。Yau-Sheng Tsai等[27]实验研究表明，PPARγ的表达增加与脂肪沉积有关，且在人类和小鼠研究中发现的证据表明PPARγ不仅是脂肪生成的关键因素，而且是体脂分布的关键决定因素。虽然脂肪组织中PPARγ活性降低导致人类和小鼠的总脂肪量减少，但PPARγ配体结合域的突变会导致体内脂肪分布异常。王博等[28]认为，PPARγ在人体主要表达在脂肪组织,然而PPARγ表达在脂肪组织中有差异，在八眉猪动物实验中PPARγ的mRNA和蛋白质含量在内脏脂肪和皮下脂肪组织中表达水平均高于其他组织。张长庆等[29]认为，荷斯坦公牛的PPARγ基因在不同的脂肪和肌肉组织中表达程度不同，脂肪组织含量大于肌肉组织，脂肪组织中表达量依次是肠系膜、肾周围组织、腰部和背部。王丽等[30]在7周龄高脂系肉鸡的实验中发现，PPARγ基因在腹部脂肪组织、肌胃、脾脏、肾脏组织中表达量较高，在心脏中表达量较低，但在肝脏、胸肌、腿肌、十二指肠中未检测到表达信号，同时在PPARγ表达被抑制后， CAAT/增强子结合蛋白α(C/EBPα)、SREBP1、脂肪型脂肪酸结合蛋白(A-FABP) 和脂滴包被蛋白1(Perilipin1)等在脂肪生成、分化和运输分解过程中起重要作用的相关基因，其基因表达情况和蛋白水平明显降低。

PPARγ在脂肪细胞的分化及脂肪细胞中TG形成过程中发挥关键的调节作用，林君杰[31]研究发现，血管生成素样蛋白4(ANGPTL4)可通过抑制脂蛋白脂酶(LPL)活性而调节脂质代谢，而PPARγ能调节ANGPTL4在组织中的表达和产生。PPAR-γ激动剂可上调ANGPTL4 的表达及产生，同时导致血清TG水平升高。王敏等[32]在药物降脂实验中发现，血脂明显下降与上调PPARγ蛋白表达有关；在药物对比治疗动脉粥样硬化中具有上调PPARγ的药物抗动脉粥样硬化更显著。在治疗2型糖尿病的几大类药物中，噻唑烷二酮类是PPARγ激动剂，常用药物为罗格列酮、吡格列酮，其降糖疗效可观。

3 中医药与PPARγ、HIV-LD的研究现状

3.1 中医药治疗与PPARγ的关系 HIV基本病因是艾毒，基本病机为艾毒伤元，其本虚是贯穿HIV病程的基本病机，另外一些病因病机主要也是基于艾毒感染后的机体变化而演化出来，如“伏邪”之说、“湿温”之说、“正虚” 之说[33-34]。HIV直接攻击人体免疫CD4+T淋巴细胞，导致免疫功能下降。而脾肾为先后天之本，气血生化之源，直接影响免疫活性物质的产生及人体正气的盛衰。《类证治裁》指出“元气根于脾土”，而HIV首先犯脾，脾虚失健运，气血生化乏源，日久痰凝、血瘀、气滞相互纠结，由虚致实，由实加重虚，虚实变化缠绵。HIV感染患者HAART治疗后一系列糖脂代谢异常情况，病机多为本虚标实，更加突出本虚后病理产物痰浊、血瘀、气滞的异常[35]。HIV感染患者HAART治疗后血脂异常，与非HIV感染的血脂异常患者中医病因病机和证候类型不同，且HAART治疗后血脂异常证候类型虚证为多，多为脾肾虚证[36]。娄彦梅[16]认为，HAART治疗后HIV感染患者肾虚为主，最常见证型是脾虚痰阻证。可见HIV感染后由于病毒侵袭，正气戕伐，水谷精微不得正化，留积于脉中，发为糖脂代谢异常。

HIV本身及药物导致的糖脂代谢和脂肪分布的异常与PPARγ异常变化的相关性很高，中医药治疗血脂异常和脂肪分布异常与PPARγ受体相关通路有关。PPARγ处于脂肪调控网络中心的关键位置，在脂肪细胞的生成分化、糖脂代谢等方面发挥了重要的生理功能作用。而中医将血脂和脂肪视为人体内膏脂，且其异常与痰饮关系密切[37]。王敏等[32]在动物实验中发现，红曲黄芩苷药物组合对大鼠血脂水平降低明显，其作用机制可能与上调 PPARγ 蛋白表达有关。金丹茹[38]实验研究发现，清脂通脉颗粒(药物组成：柴胡、绞股蓝、山楂、当归、酸枣仁)可使动脉粥样硬化模型大鼠心脏和肝脏组织中 PPARγ的mRNA和蛋白表达升高。

3.2 中医药治疗HIV-LD 中医治疗HIV-LD相关症状经验丰富，疗效可观。HIV-LD是皮下脂肪分布异常、血脂异常、葡萄糖改变和IR等一系列症状表现，且其症状之间互相影响。中医治疗从整体观出发，将糖脂异常与皮下脂肪的分布异常综合来看，进行综合治疗。中医将脂肪代谢障碍多归因为元气不足，脏腑功能失常，三焦气化不力，治疗从脾、肾、肝等脏腑论治。杨巧丽[36]应用益气化痰祛瘀方药(药物组成：黄芪、赤芍、法半夏、虎杖、山楂、姜黄、决明子、川芎)治疗100例AIDS患者HAART治疗后高脂血症，总有效率80%。苏齐鉴等[39]应用绞股蓝总甙片联合山楂精降脂片治疗HAART治疗后血脂异常患者，结果改善了血脂水平。林浩炜[40]应用降脂颗粒剂(药物组成：淫羊藿、泽泻 、炒决明子、郁金、黄芪、虎杖、姜黄、丹参、川芎、茵陈、山楂、赤芍、法半夏)治疗HAART后高脂血症，对混合型高血脂及相关临床症状有较好疗效。王健[14]应用降脂颗粒治疗HAART后脂代谢异常患者286例，证明其降脂效果，未发现不良反应。倪量等[41]分别用消脂颗粒(药物组成：黄芪、西洋参、白术、泽泻、决明子、山楂、姜黄、丹参、郁金、制半夏、陈皮、枳实、茯苓、甘草)、二陈汤加桃红四物汤颗粒(药物组成：制半夏、陈皮、茯苓、桃仁、红花、虎杖、郁金、当归、川芎、丹参)、血脂康胶囊治疗HAART相关血脂异常，结果：消脂颗粒治疗及二陈汤加桃红四物汤颗粒治疗改善患者高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)更明显，血脂康胶囊治疗改善患者总TG、LDL-C更明显。朱冬红等[42]应用小柴胡汤、四物汤、五苓散的合方小四五汤治疗HIV感染患者3例，结果血脂基本接近正常水平。李育萍[43]应用降脂灵颗粒(药物组成：黄芪、淫羊藿、法半夏、茵陈、虎杖、山楂、姜黄、郁金、赤芍、丹参、泽泻、炒决明子)治疗HAART治疗后高脂血症患者，可有效降低血脂，且对动脉粥样硬化有一定潜在预防作用。李秀惠等[44]应用艾脂1号治疗AIDS患者HAART治疗后脂肪分布异常5例，结果患者治疗后脂肪分布异常出现了改善。李品银等[45]在2例AIDS患者应用HAART治疗期间出现严重毒副反应后经换药和对症处理无效后，予扶正抗毒丸[滇药制字(Z)20090003A]、康爱保生丸[滇药制字(Z)20090006A]治疗1年后，患者四肢及面部脂肪恢复，原有毒副反应完全消失。

4 展望

综上所述，HIV感染患者在抗病毒治疗后出现的血糖、血脂异常和脂肪分布异常，与PPARγ关系密切，PPARγ处于脂肪调控网络中心的关键位置，且血脂血糖关系密切，可进行深入研究，了解HAART治疗后药物对PPARγ的影响。同时中医药治疗HIV-LD疗效显著，可深入研究PPARγ与中医药治疗HIV-LD的关系，了解中医药对PPARγ的影响，探索中医药治疗HAART治疗后脂代谢异常的机制，为中医药预防治疗HIV-LD提供新思路。