糖尿病周围神经病变中西医发病机制及研究进展※

梁旭东 宋 渊 沈稼轩 张团庄

(甘肃中医药大学2020级硕士研究生，甘肃 兰州 730030)

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN) 是由糖尿病引起周围神经病变而出现的以疼痛或麻木为主要临床表现的疾病，是糖尿病最严重的临床并发症之一，是一种常见并发症，发病率超过50%[1]。DPN属于一种慢性、长期依赖性感觉运动神经病变，由葡萄糖毒性引起，与1型糖尿病和2型糖尿病的局部代谢和微血管改变有关。疼痛可描述为烧灼性疼痛或深层疼痛，伴有零星阵发性疼痛加剧，疼痛通常是持续、中等到严重强度，主要发生于足部，夜间尤甚[2]，给患者心理和家庭带来沉重负担。兹将DPN中西医发病机制及研究进展综述如下。

1 DPN临床表现

DPN的临床表现以双侧、对称性肢体远端麻木、痛觉异常或感觉异常为主，发病症状通常描述为烧灼感、电击感、刺痛感或不舒服的麻刺感和麻木，上肢较下肢轻，近端较远端轻，一般自双足起病，随着病情的渐进性加重逐渐发展至小腿，进而波及手部。此外，DPN还会诱发多种疾患，包括增加跌倒的风险，站立或行走时失去平衡，由于感觉丧失而易受伤，甚至出现骨折、睡眠障碍和疲劳等[3-4]。

2 DPN发病机制

DPN发病机制较为复杂，目前尚未完全阐明。持续高糖代谢、神经营养因子缺乏、中枢敏化、氧化应激、自身免疫性疾病并伴有胶质细胞激活，已被认为可能参与DPN发病[5]。

2.1 高糖代谢 高糖代谢是诱发DPN的主要因素之一，即周围神经损伤所致，周围神经在糖尿病患者的高糖代谢环境中极易发生损伤，因为机体在高血糖状态下参与多元醇代谢途径的关键酶醛糖还原酶活性增高，导致神经元内山梨醇和果糖大量蓄积，无法有效利用及分解，致使细胞内渗透压增高、肿胀，严重时可变性坏死[6]，从而进一步导致糖代谢紊乱，使血管内皮细胞功能受损并引起神经微循环异常，使血液呈高凝状态，致血管腔变窄，甚至堵塞，发生微循环障碍，神经缺血、缺氧性损害，破坏髓鞘的连续性，导致神经病变[7]。

2.2 神经营养因子缺乏 神经营养因子缺乏被考虑是诱发DPN的另一个重要原因[8]。有资料显示，神经营养因子中的神经生长因子、脑源性神经营养因子和胰岛素样生长因子参与DPN的发生和发展[9]。有研究证实，作为体内特殊的蛋白质因子的神经营养因子，在维持神经元和神经纤维功能方面发挥着重要作用，神经营养因子的缺乏将导致神经组织生理功能和自愈能力下降[10]。

2.3 中枢敏化 中枢敏化是指由于过度激活伤害性感受器从而导致脊髓背角神经元兴奋性持续升高[11]。中枢敏化主要表现为感受野扩大，即人体对刺激的敏感度增加及持续时间增加，同时导致痛觉阈值降低，非疼痛性刺激即常人不能感受到的痛觉刺激，可激活脊髓背角神经元，导致大量的伤害性信息传入，使神经元兴奋性渐进性增强，感受野持续扩大，即“紧发条反应”。DPN状态下的中枢敏化现象的维持机制较为复杂，Bai H P等[12]研究证实，脊髓中枢敏化现象是由于脊髓兴奋性氨基酸及其N-甲基-D-天冬氨酸受体介导形成的，参与机械痛觉过敏的产生。

2.4 氧化应激 氧化应激是体内氧化与抗氧化之间的一种失衡状态，是体内自由基产生的一种负作用[13]。由于糖尿病患者体内过多的过氧化产物丙二醛(MDA)会减少清除氧自由基的超氧化物歧化酶(SOD)，启动氧化应激机制通过干扰胰岛素信号传导而导致胰岛素抵抗(IR)，诱发DPN[14]。氧化应激状态下一方面导致周围神经受损，降低了神经营养因子的分泌；另一方面持续的氧化应激可诱导神经细胞损伤，甚至凋亡，细胞内神经营养素亦会相应减少，反过来不利于机体对损伤神经的自我补偿性修复[15]。

2.5 自身免疫性疾病并伴有胶质细胞激活 在持续高血糖情况下，血清中的抗神经组织抗体会破坏患者的神经血管屏障，使患者的神经组织出现自身免疫性损伤。星形胶质细胞可在释放三磷酸腺苷(ATP)的同时将嘌呤的差异亚型受体予以激活，增加电突触通道蛋白的活性使其充分表达，在DPN发生、发展中始终起着重要作用[16]。Rachael Bartlett等[17]认为，当发生DPN时，在嘌呤类受体中以ATP为配体的受体在表达后会出现增加炎性反应的效果，继而星形胶质细胞会在嘌呤能2X7(P2X7)受体与背根神经节释放出的ATP相结合后被激活，使得炎性因子在细胞外大量堆积同时促使神经细胞异常兴奋，参与DPN的发生。Li G L等[18]研究表明，星形胶质细胞在神经出现病理性损伤后会释放出肿瘤坏死因子α(TNF-α)，促使周围神经元刺激炎症细胞，使其敏感性增加，这一机制进一步导致DPN发展。

3 DPN临床治疗

3.1 现代医学治疗

3.1.1 纠正代谢紊乱 糖尿病和DPN治疗的第一选择是降血糖，对糖尿病患者给予早期干预，血糖控制效果就会越好，诱发并发症的可能性就越低[19]。DPN患者在糖化血红蛋白(HbA1c)方面的控制要求较为严格，但临床可根据实际情况予以调整，既往患有低血糖的患者、伴有不同程度基础疾病的患者或青少年患者，可将血糖的控制范围适当放宽。诊疗过程中的健康宣教也尤为重要，嘱患者调整饮食习惯，并配合适度的身体锻炼，再配以药物治疗，可有效延缓糖尿病病程。

3.1.2 营养神经 甲钴胺是目前临床上最常用的营养神经药物，通过加快蛋白质、卵磷脂和核酸的合成速度，促进神经元细胞新陈代谢，同时增强施万细胞活性，加快神经元修复[20]。Deng Z Y等[21]研究显示，DPN患者服用甲钴胺治疗一段时间后，机体内被损害的神经细胞得以快速修复，肢体疼痛感减轻，一定程度上缓解或抑制运动功能障碍、袜套样感觉等不适症状。

3.1.3 抗氧化应激 氧化应激可通过用药对症治疗使体内自由基减少或清除，并通过增加抗氧化物质来抑制氧化应激反应。α-硫辛酸作为临床最常用的药物之一，拥有水溶性、脂溶性好的特点，在扩张血管同时排除体内多余氧自由基，血供充足的神经元细胞和施万细胞促进修复损伤的神经细胞[22]。

3.1.4 对症镇痛 临床对症镇痛治疗过程中多以口服药物为主，首选阿片类镇痛药，其中包括临床应用较多的曲马多、吗啡等，其次可选用三环类抗抑郁药，其中包括镇静作用较强的阿米替林或具有振奋作用的丙咪嗪等，但这些药物长期服用会出现不同程度的副作用[23]。对于一些由于特殊原因导致无法使用口服药物治疗的患者，可选用局部涂敷治疗，不良反应明显少于口服药物治疗，局部用药主要以辣椒素为主，辣椒素镇痛作用主要是通过激活感觉神经纤维上的辣椒素受体将降钙素和P物质基因相关肽消耗殆尽，从而起到镇痛作用[24]。然而，不论是口服药物治疗还是局部涂敷治疗都只能起到一个短暂的缓解症状的效果，并不能完全治愈DPN。

3.1.5 外科治疗 ①外周神经减压术：外周神经减压术目的是改善DPN患者症状，缓解痛苦，通过手术的方式解除神经外周组织压迫，提高神经细胞的新陈代谢及神经组织血液循环速度，有利于恢复受损的神经元细胞，预防神经病变进一步发展导致糖尿病足的发生，以及由于深感觉减退出现摔伤骨折等并发症，进而减轻DPN患者症状[25]。但由于该治疗方法属于有创操作，故临床上应用较少。②神经电刺激：神经电刺激是一种神经调控技术，具有创伤小、可逆的特点。治疗中首先将一个很小的电极放入患者体内，根据患者情况选择合理的参数后产生电流，从而干扰神经传导回路治疗疾病，临床上主要方法包括周围神经电刺激、脊髓电刺激和背根神经节电刺激[26-27]。对于口服药物或局部治疗反应差、神经减压指征不明确，或周围神经减压不能解决严重神经损伤，甚至糖尿病足截肢的患者，可考虑采用神经电刺激治疗[28]。

3.2 中医治疗 中医学中无DPN具体名称，但因本病继发于糖尿病，而糖尿病属中医学消渴范畴，且“痛”在中医上属于“痹证”，因此DPN 属于消渴痹证范畴[4]。Feng L等[29]研究显示，中医中药具有多靶点、多层次的天然独特性，一些中药汤剂、中成药、单味中药、针灸、穴位给药及中医物理疗法等所具有的温通经络、舒筋活络作用，可有效改善DPN患者外周组织血流量，纠正肢体缺氧状态，进而修复神经功能，达到缓解DPN临床症状的目的。

3.2.1 中药汤剂 孙伯欣等[30]将94例DPN患者随机分为2组，对照组47例予基础治疗+甲钴胺片治疗，治疗组47例在对照组治疗基础上加用补阳还五汤加减(药物组成：黄芪、当归、川芎、桃仁、红花、赤芍、地龙等)治疗。结果：治疗组血糖指标均低于对照组(P<0.05)；运动神经传导速度、感觉神经传导速度均高于对照组 (P<0.05)。说明补阳还五汤加减可降低血糖水平，修复受损神经，有效治疗DPN。许晶晶等[31]将60例DPN患者随机分为2组，对照组30例予基础治疗(降糖、降压、降脂、饮食运动)及甲钴胺分散片口服治疗，治疗组30例在对照组治疗基础上应用加味黄芪桂枝五物汤(药物组成：黄芪、桂枝、白芍、生姜、大枣、鸡血藤、苏木)治疗。结果：治疗组总有效率86.66%，对照组总有效率53.33%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，表明加味黄芪桂枝五物汤治疗DPN临床疗效确切。裴瑞霞等[32]将70例DPN患者随机分为2组，对照组35例予盐酸度洛西汀肠溶片治疗，治疗组35例予加味柴胡疏肝散(药物组成：柴胡、枳壳、赤芍、甘草、香附、陈皮、地龙、川牛膝、川芎)治疗。结果：治疗组疼痛视觉模拟评分(VAS)低于对照组(P<0.05)，中医证候疗效优于对照组(P<0.05)。

3.2.2 中成药 张进军等[33]将62例DPN患者随机分为2组，均以个体化降糖为基础治疗，对照组31例另口服依帕司他片治疗，治疗组31例在对照组治疗基础上加八味芪丹胶囊(安徽中医药大学第一附属医院院内制剂，皖药制字BZ20080014)口服。结果：治疗组治疗后中医证候评分、多伦多临床评分系统(TCSS)评分均低于对照组(P<0.05),神经传导速度均高于对照组(P<0.05)，血清铁蛋白(SF)、MDA水平均低于对照组(P<0.05)，超氧化物歧化酶(SOD)水平高于对照组(P<0.05)。写亚强[34]将80例DPN患者随机分为2组，对照组40 例予甲钴胺及α-硫辛酸治疗，治疗组40例在对照组治疗基础上加用木丹颗粒治疗。结果：治疗组总有效率97.50%，对照组总有效率82.50%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。治疗组超敏C反应蛋白(hs-CRP)低于对照组(P<0.05)，血清SOD高于对照组(P<0.05)；双侧胫神经、双侧腓总神经传导速度均高于对照组(P<0.05)。提示木丹颗粒治疗DPN，可通过改善hs-CRP、血清SOD水平及提高神经传导速度，进而改善患者临床症状。

3.2.3 单味中药 Zahra Kiasalari等[35]研究证实，穿山龙所具有的活性成分可产生抗痛性，能有效缓解DPN疼痛症状。李建等[36]基于网络药理学的研究方法，证实穿山龙所特有的薯蓣皂苷元与薯蓣皂苷活性成分，通过改善患者血糖，抑制炎性反应、氧化应激，改善周围神经血管损伤，减轻DPN患者疼痛。

亦有动物实验研究证实，黄芪甲苷作为黄芪的主要活性成分，可提高糖尿病模型大鼠周围神经组织细胞Na+-K+-ATP酶活性，改善神经纤维脱髓鞘糖化蛋白的沉积现象，抑制醛糖还原酶的异常表达，还可在一定程度上减轻神经组织细胞的凋亡现象，提高神经传导速度及神经敏感度[37]。

3.2.4 针灸治疗 金珠等[38]将60例DPN患者随机分为2组，对照组30例予甲钴胺注射液肌肉注射治疗，治疗组30例在对照组治疗基础上予手足温针灸治疗。结果：治疗后治疗组血小板聚集率、纤维蛋白原(FIB)均低于对照组(P<0.05)， 治疗组腓总神经、正中神经的感觉神经传导速度及运动神经传导速度高于对照组(P<0.05)，提示手足温针灸能有效改善DPN患者症状，调节血液流变学，提高神经传导速度，促进神经生长与修复。汤娜等[39]研究表明，雷火灸配以中医特有疗法，通过物理因子与药物化学因子相结合的方式，达到温经散寒、活血化瘀功效，从而加快血液循环，改善周围神经组织缺血、缺氧状态，缓解DPN患者四肢疼痛、麻木、发凉等症状。郭彩杭等[40]研究认为，电针通过刺激特定腧穴后，可提高血清SOD水平，抑制氧化应激反应，减轻神经损伤，提高神经传导速度及敏感性，治疗DPN。亦有动物实验研究证实，电针通过刺激糖尿病神经病变大鼠一些特定腧穴后能通过下调大鼠第5腰椎(L5)背根神经节的P2X3受体，进而减轻疼痛症状[41]。

3.2.5 穴位给药 李莉等[42]研究证实，穴位敷贴通过刺激相关穴位如足三里、涌泉等，提高局部血流速度，有效改善患者症状，且多无不良反应。齐慧娟等[43]将65例DPN患者随机分为2组，在控制血糖基础上，对照组32例予依帕司他片口服，治疗组33例予依帕司他片联合消痹方(药物组成：黄芪、三七、延胡索、鸡血藤、络石藤、牛膝)穴位敷贴。结果：治疗组感觉神经传导速度、H反射均优于对照组(P<0.05)，提示依帕司他片联合消痹方穴位敷贴治疗DPN疗效显著。张颖等[44]研究证实，注射用血塞通定向透药导入治疗DPN，药力深入皮下，循经作用于所受累病灶，三七总皂苷作为注射用血塞通的主要成分，具有活血化瘀、疏经通络功效，可加快血液循环，营养神经，改善DPN患者症状。

3.2.6 其他物理疗法 梁妙贤[45]将98例DPN患者随机分为2组，对照组49例予常规治疗，治疗组49例在对照组治疗基础上+红光治疗+健康教育，结果：治疗组总有效率95.9%，对照组总有效率83.7%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。陈媛等[46]将113例DPN患者随机分为2组，对照组52例予常规治疗+甲钴胺片治疗，治疗组61例在对照组治疗基础上加用气压治疗。结果： 2组治疗后神经系统症状评分(NSS)、密西根糖尿病性周围神经病评分(MDNS) 均低于本组治疗前(P<0.05)，腓总神经感觉神经传导速度(SNCV)、运动神经传导速度(MNCV)均较本组治疗前提高(P<0.05)。表示气压治疗可有效改善DPN患者肢体血容量不足、血液循环及神经系统症状。陈子睿等[47]研究证实，红外线照射治疗DPN时，机体可产生一定的生物学反应，改善患者微循环，减轻炎性反应，从而改善DPN患者四肢疼痛症状。

4 结语

DPN发病机制复杂，至今仍未被完全认知，因其多受累于中枢和外周系统异常，故该病临床症状突出且严重，因此临床对DPN的防治困难。现代医学治疗DPN虽然取得了一定的疗效，但仍具有一定局限性，无法长期应用。随着现代中医药的不断发展及广泛应用，中医药在防治DPN上展现出独特优势，取得非常可观的疗效，但仍存在较多不足之处。今后可进一步应用中西医结合治疗DPN，进一步探讨该病的作用机制，开展大量临床研究，以期为DPN患者提供疗效好、应用广、副作用小、经济实惠的综合治疗方案。