药物治疗小儿肺炎支原体肺炎研究进展

黄廷读

田东县人民医院，广西 百色 531500

肺炎支原体是引发儿童社区获得性肺炎的重要危险因素。飞沫是其主要的传播途径，肺炎支原体肺炎一年四季皆可发生，以5~9岁年龄阶段小儿为发病高峰，且发病率呈低龄化发展态势[1]。肺炎支原体侵入机体后可黏附至呼吸道黏膜表面，并从上呼吸道逐步延伸至下呼吸道，可诱发气管炎、喉炎及支气管炎等。目前药物治疗肺炎支原体肺炎具有较强的可选择性，但小儿与成人相较，其具有特殊的机体状态，故此根据肺炎支原体肺炎小儿的实际病情及生理特征制定针对性的用药方案对优化临床疗效及疾病预后有着积极的现实意义，如何选取适宜的治疗药物是广大临床研究人员及患儿家长重点关注的热点问题[2]。肺炎支原体缺失肽聚糖细胞壁，因此对青霉素类、头孢素类等可影响细胞壁合成的抗菌药物无敏感性，但四环素类、大环内酯类、氨基糖苷类、喹诺酮类等抗菌药物有助于阻滞蛋白质合成，常用于肺炎支原体感染治疗，以达到减少病程、保障治疗效果的目标。现综述药物治疗小儿肺炎支原体肺炎的研究进展。

1 西药治疗

1.1 抗生素

1.1.1 大环内酯类大环内酯类抗生素是国内外指南推荐临床治疗小儿肺炎支原体肺炎的首选药物，阿奇霉素、罗红霉素、红霉素等是临床常见的大环内酯类药物[3]。第一代大环内酯类抗生素较难与水相溶，置于酸性条件下缺乏良好稳定性，同时会进一步影响生物利用度[4]；第二代大环内酯类药物基于第一代进行优化与完善，其中阿奇霉素在肺炎支原体肺炎临床治疗中运用广泛，其起效及吸收速度快，抗菌谱广泛，经口服用药后，其于胃酸条件下有显著稳定性，且阿奇霉半衰期长达70 h，是现今已知半衰期最长的抗生素，用药后可长时间在组织中保持较强的血药浓度，有文献报道提出阿奇霉素在停药3 d后，机体依然存在较高的药物浓度，对控制致病菌耐药性、减少药物采用量具有一定的使用价值[5]。

抗生素序贯疗法是一种新型的用药模式，在早期干预中，静脉滴注阿奇霉素，待病情稳定后调整为口服方式。目前我国在阿奇霉素序贯疗法的相关研究中，认为该疗法效果比常规的持续静脉输入阿奇霉素更为理想，且更加经济有效。有文献报道认为，序贯疗法有助于迅速改善支原体败血症，在短期内即可缓解患者肺部症状，减少住院时间[6]。另外，序贯疗法可预防长时间静脉滴注而引起感染，控制静脉滴注所致不良反应风险。在一项临床试验中，针对红霉素与阿奇霉素序贯疗法的应用价值，结果显示，阿奇霉素疗效明显高于红霉素，可有效改善小儿体征，减少治疗时间，促进预后。孙金平等[7]选取120例支原体肺炎患儿作为分析样本，经治疗后发现，与阿奇霉素序贯疗法治疗组对比,布地奈德、特布他林雾化吸入+阿奇霉素序贯疗法组患儿的用力肺活量、第1秒用力呼气容积、呼气峰值流速水平增长,且血清肿瘤坏死因子α、白介素8、白介素6、G-CSF与sB7-H3水平下降(P＜0.05)，同时患儿各项临床症状消退时间与住院时长均有明显减少(P＜0.05)。

消化道症状是临床应用大环内酯类抗生素较为多发的不良反应，包括腹胀、恶心、呕吐、腹痛等，全身性过敏反应、皮疹、皮肤瘙痒等诱发风险较低。故此，在临床实际给药过程中需严格执行循序渐进原则，在初期行小剂量用药，结合支原体肺炎小儿的实际病况逐步调整给药剂量，切实保障患儿的用药安全性与可靠性[8]。但近年来由于抗生素使用泛滥，大环内酯类抗生素在治疗支原体肺炎中的作用与效果也随之减弱，需引起相关研究人员的高度重视。

1.1.2 四环素类四环素类抗菌药物可作用于核糖体，有利于阻滞蛋白质合成，并可结合于细菌核糖体30 S亚基，促进核糖体A位点和氨酰-tRNA结合阻断，阻滞肽链扩展而导致蛋白质难以合成[9]。但四环素类抗菌药物用于儿童治疗中，易与处于形成阶段的牙齿与骨骼中的沉积钙进行结合，从而引起牙齿黄染，使得釉质发育不良，易产生龋齿，并且可能影响婴幼儿骨骼生长，因此不建议年龄＜8岁的儿童使用。

1.1.3 其他抗生素在《儿童社区获得性肺炎管理指南建议》(2013)中提出，对于伴有衣原体、肺炎支原体感染的重症肺炎儿童，可予以头孢噻肟或头孢曲松联合大环内酯类药物干预[10]。为此，肺炎支原体肺炎小儿若明确具备细菌感染证据，出现炎症指标动态波动等现象，可适当加行头孢菌素类药物。

喹诺酮类与氨基糖苷类药物均可起到革兰氏阴性菌的灭杀效果，在治疗支原体感染所引起的相关疾病中有确切的抗菌疗效。氨基糖苷类抗菌药物由氨基环醇与氨基糖链接而成，用药后可抑制微生物蛋白质合成，继而实现杀菌的目标；喹诺酮类抗菌药对分枝杆菌也可起到一定的治疗效用，但需要注意的是，这两类抗菌药物均存在肾毒性，氨基糖苷类还具备耳毒性，故临床中不建议采用上述药物治疗小儿肺炎支原体肺炎[11]。

1.2 激素

对于重症肺炎支原体肺炎患儿可考虑根据情况给予抗生素联合其他药物的综合用药方式。糖皮质激素是临床改善炎症的主要药物，可发挥抗炎、抗免疫、抗过敏等作用，但对于糖皮质激素在联合用药的使用时机还没有达成共识。江琰等[12]在研究中发现，与阿奇霉素治疗组相比，甲泼尼龙+阿奇霉素组患者的最大肺活量、用力呼气50%时瞬间流速、一秒用力呼气容积、用力呼气25%时瞬间流速较高,且其嗜酸性粒细胞与血清超敏C反应蛋白水平较低，能够显著改善患者发热、咳嗽、肺部啰音等不良表现,由此可见早期使用糖皮质激素治疗肺炎支原体肺炎患儿，有利于改善其肺功能,减少嗜酸性粒细胞及机体炎性因子水平,具有明显疗效。肾上腺皮质激素可抑制形成Ⅱ型干扰素，有效阻滞Th2细胞活化，同时缓解炎性部位血管扩张，对减少淋巴细胞增殖、巨噬细胞活化、白细胞浸润等有着一定价值[13]。

2 中药治疗

2.1 中药汤剂

支原体肺炎在中医中无具体病名，诸医家依据该病的发病特征与临床表现将其归于不同的中医学病名，涵盖了“温病”“肺炎喘嗽”“风温”等。近年来，中医在诊治肺炎支原体方面已逐步显示出应用优势，在辅助中医辨证治疗后可获得一定的临床疗效，特别是在调节症状，减缓咳嗽，减少病程方面有着显著效用，但具体的应用价值还有待深入探讨[14]。清肺化痰汤、麻杏石甘汤、养阴清肺汤、清肺通络汤等是当前临床治疗小儿肺炎支原体肺炎的主要口服汤剂，石膏、甘草、麻黄、鱼腥草、生杏仁、地龙、苏子等是清肺通络汤组方，在该基础上可结合患儿的实际症状予以加减，如出现咽喉疼痛红肿可增加射干、蝉蜕等，若口渴症状显著则可加行天花粉、芦根、葛根等。杨春等[15]提出麻杏石甘汤可以增强小儿支原体肺炎治疗效果,抑制炎性反应,加强小儿免疫功能。狄雯雯等[16]经研究后发现，麻杏石甘汤合玉屏风散治疗组的啰音、咳嗽消退时间、体温恢复时间、X线检测恢复正常时间均显著低于常规治疗组(P＜0.05)，且在治疗14 d后，麻杏石甘汤合玉屏风散组患儿的血清IL-2水平显著更高,而TNF-α、IL-6、IL-4指标显著降低(P＜0.05)，同时麻杏石甘汤合玉屏风散组治疗5 d后的血浆丙二醛显著显著较低,而超氧化物歧化酶指标更高(P＜0.05)，另外在治疗14 d后，麻杏石甘汤合玉屏风散组患儿的CD4+、CD3+、CD4+/CD8+显著增长,CD8+显著下降。

2.2 中药针剂

中药针剂也是现阶段临床用于治疗小儿肺炎支原体肺炎的重要方式之一，包括炎琥宁、热毒宁、痰热清等。痰热清注射液制作成分包括了连翘、山羊角、黄芩、金银花、熊胆粉等，将黄芩作君药，其可起到泻火解毒、清热燥湿作用[17]；山羊角和熊胆粉均作臣药，发挥清热解毒、化痰解痉之功；金银花则作佐药，连翘作使药，二者联用益于抑制与消灭多种病原微生物，以强化机体抗炎功能，继而增加血清溶解酶水平，增强机体免疫力[18-19]；该方可起到抑菌、抗惊厥、抗病毒等功效。当前痰热清注射液已被相关文献报道证实其在治疗小儿支原体肺炎方面具有一定效果。桅子、青蒿、金银花等是主要的热毒宁注射液成分，王琳琳等[20]选入了120例支原体肺炎(痰热闭肺证)患儿进行分析，经过治疗后发现，与红霉素注射液组患儿相较，热毒宁注射液+红霉素注射液组的主症、住院时间、体征完全消退时间均较低(P＜0.05)，同时热毒宁注射液+红霉素注射液组的中医症状评分更为良好(P＜0.05)，提示了热毒宁注射液+红霉素对小儿支原体肺炎(痰热闭肺证)进行干预，其效果比单一应用红霉素注射液治疗更具有优势。炎琥宁注射液主要由穿心莲内酯研制而成，其作为穿心莲提取物，可以有效阻滞细菌、病毒等微生物生长与复制，并有利于抑制毛细血管通透性提升，预防出现水肿症状，同时可抑制大量炎症因子释放，进一步阻滞受内毒素影响而引起发热与炎症等，可作为临床改善反复发热性疾病的治疗药物[21]。

3 中西药联合治疗

近年来，单一应用抗生素治疗及对症处理在治疗肺炎支原体肺炎方面所取得的临床疗效不理想，且病情易反复发作，呈现迁延不愈的趋势[22-23]。中西药联合治疗有助于减少临床病程，降低不良反应，同时对感染后慢性咳嗽的改善效果明显。

李立明等[24]分析了阿奇霉素与清肺通腑泻痰汤联合治疗小儿支原体肺炎并发肺不张的作用，予以乳糖酸阿奇霉素干预，依据10 mg/(kg·d)的用量放置到250 mL氯化钠注射液或是5%葡萄糖溶液中，行静脉滴注，1次/d，持续用药3 d，后调整为阿奇霉素片口服，10 mg/次，1次/d，持续治疗3 d后间歇4 d，持续用药2周。同时在该基础上加行清肺通腑泻痰汤治疗，组方包括6 g甘草，20 g虎杖，5 g炙麻黄，分别各取15 g茯苓、厚朴、生大黄、芒硝、全瓜蒌，以及各取10 g鱼腥草、黄芩、杏仁、百部。1剂/d，早晚开水服药，持续服用2周。经过干预后发现,清肺通腑泻痰汤+阿奇霉素组的呼吸频率及降钙素原、血清hs-CRP、PCT、IL-6指标均低于阿奇霉素组(P＜0.05),氧合指数、动脉氧分压、呼气峰流速、OI均高于阿奇霉素组(P＜0.05)。邓路丹等[25]对90例支原体肺炎患儿进行观察，采用五虎汤加减+阿奇霉素序贯治疗的方式调节痰热闭肺证支原体肺炎患儿的不良表现,首先行静脉滴注阿奇霉素，后行阿奇霉素干混悬剂，在此基础上予以五虎汤加减，结合患儿的年龄阶段、个体体质辨证加减实际剂量,例如对于5~12岁患儿行全量服用,年龄＜5岁者则行用量减半。1剂/d,分早晚2次服用,100 mL/次,持续治疗14 d。研究结果显示，联合治疗组患儿的CD4+、CD3+、CD8+、CD4+/CD8+比单一行阿奇霉素序贯治疗组更良好，同时IgM、IgG、IgA水平也更优(P＜0.05)，此外阿奇霉素序贯治疗组与联合组的不良反应发生率分别为17.78%、8.89%,两组对比，差异有统计学意义(P＜0.05)。提示了五虎汤加减+阿奇霉素序贯治疗能够阻滞炎性反应,增强机体免疫功能,减少不良反应风险。

4 结论

综上所述，肺炎支原体肺炎严重危及儿童的身心健康，因此早发现、早诊断、早治疗尤为重要。目前小儿肺炎支气管肺炎尚无统一的治疗策略，探索具有个体化、规范化、标准化的治疗方式具有积极意义。大环内酯类药物是现阶段治疗小儿肺炎支原体肺炎的主要药物，但长期使用进一步加剧了耐药性问题，近年来中医辨证疗法已逐步运用至肺炎支原体肺炎治疗中，且中西药治疗也可取得确切疗效，但目前结合疗法尚欠缺统一标准，同时研究样本量不足，缺乏高质量的科研设计与实验依据。因此今后还待持续加强与优化中西药医的基础实践，通过大型的临床研究，为药物结合治疗小儿肺炎支原体肺炎提供有效的临床证据。