基于因子分析与关联规则法的卒中后失语方药规律研究

孔乔 倪建璋 李颖 黄幸 常静玲

脑卒中具有发病率高、致残率高、死亡率高三大特点，现已成为世界第二大疾病负担[1]。失语症是脑卒中常见的致残病变和后遗症之一。据估计，大约25%～40%的中风幸存者患有失语症[2]。卒中后失语(post stroke aphasia，PSA)作为一种获得性语言障碍，是中风的常见后果，患者在脑部发生局灶性病变后，出现理解和形成语言的能力受损，其症状可表现为听理解、自发言语、复述等语言障碍[3]，这些严重影响个人的生活，如人际关系、社交活动和独立性等[4]。

中医药治疗卒中后失语疗效显著，独具特色，尚无明显不良反应，具有较好的应用前景，但目前失语症的中医辨证分型和药物使用缺乏统一的标准。基于此，本文运用数据挖掘技术，对建库至2019年底国内期刊发表的中药治疗卒中后失语的相关处方进行分析，挖掘其方药规律，为临床精准辨证、精确用药提供科学的理论指导，以进一步提高卒中后失语的中医临床疗效。

1 资料与方法

1.1 文献来源

本研究以中国知网、万方数据库及维普网为检索源，以“中药”“中医”并含“失语”“喑痱”“言语蹇涩”“语言障碍”等为检索词，检索建库至2019年12月31日期间中药治疗卒中后失语的相关文献共421篇，建立文献数据库。

1.2 纳入标准

(1)研究对象：西医诊断符合《中国各类主要脑血管病诊断要点2019》脑卒中诊断标准[5]；失语症的定义符合北京大学高素荣等制订的《汉语失语症检查法》的评定标准[6]；中医诊断符合国家中医药管理局脑病急症科研协作组制订的《中风病诊断与疗效评定标准(试行)》[7]；(2)基于已有古代失语文献挖掘结果[8]，围绕失语症常见病因病机病机确立的治法方药，对于改善失语患者语言功能疗效确切；(3)文献中方剂组方须有完整的中药药味组成；(4)文献中的方药给药方式为内服；(5)论文作者职称为副主任医师及以上，或国家/地方名老中医；论文期刊影响因子在0.3及以上。二者符合任一项即可。

1.3 排除标准

(1)动物或细胞实验研究；(2)中药注射剂或单味药的疗效评估；(3)未明确诊断，疗效评价不详；(4)处方及诊疗记载不完整；(5)方剂组成药味完全相同者仅纳入其中1篇；(6)综述性文献；(7)一稿多投。

1.4 数据库的建立与数据规范化处理

根据纳入标准与排除标准进一步筛选符合要求的文献，以此建立方药数据库，最终纳入105篇文献。方剂查重后最终筛选出98首方剂，将方药逐一录入Excel表格中。以《中华人民共和国药典(一部)》(2015年版)[9]和《中药学》(第九版)为主要参考依据，对中药名称进行规范化处理，并对药物的类别、四气、五味及归经进行归类统计。如“山萸肉”“杏仁”规范名称为“山茱萸”“苦杏仁”。若炮制方式不同而作用相似的中药，以原名称进行记录。如炮附子、制附片统一为附子；法半夏、清半夏和姜半夏统一为半夏。药名书写不规范或错别字亦予以纠正。

1.5 数据的录入与核对

将规范处理后的98首方剂中的149味中药以变量形式逐一录入IBM SPSS 20.0。当此方中出现某药物时录入“1”，没有出现此药物时全部录入“0”，以此建立方药数据库[10]。录入工作由双人负责审核完成，以保证数据挖掘结果的准确性。

1.6 统计学方法

采用IBM SPSS 20.0进行描述性分析、因子分析和聚类分析。统计描述的内容包括治疗失语症常用的中药、中药性味归经的频次和百分比(%)。因子分析采用主成分分析法，提取失语症处方的主要组成成分，进一步进行聚类分析归纳类方。采用IBM SPSS modeler 15.0进行关联规则分析，以Apriori算法为关联模型进行数据挖掘，提取治疗失语症处方的常用药对。

2 结果

2.1 药物属性分析

2.1.1 中药四气分析 治疗卒中后失语的中药药性以温性为主，频次524，占45.6%；其次是寒性，频次287，占比为25.0%；平性242次，占比为21.0%。结果见图1。

注：图中数字代表相应性味中药的出现频次。

2.1.2 中药五味分析 治疗卒中后失语的药物以辛味药为主，频次584，占比为32.3%；其次为苦味药，频次505，占比为28.0%。结果见图2。

注：图中数字代表相应性味中药的出现频次。

2.1.3 中药归经分析 治疗卒中后失语的药物归经以肝经为主，频次628，占比为22.0%；其次为心经，频次为555，占比为19.5%。结果见图3。

注：图中数字代表相应性味中药的出现频次。

2.2 药物使用频次分析

统计分析149味中药的使用频率，其中频率>10.0%的中药见表1。

表1 失语症药物使用频率大于10.0%的药物统计

2.3 高频药物因子分析

对高频药物进行因子分析，挖掘处方的潜在共性规律。分析前对数据进行KMO和Bartlett的球形度检验：KMO值为0.674>0.5，Bartlett的球形度检验的χ2值为2646.125，差异显著(P<0.001)，数据满足因子分析的必要条件。采用主成分分析，并用最大方差法进行旋转，设置最小特征值为1，共提取出11个公因子，累积方差贡献率73.895%，表明提取公因子的效果较好。采用碎石图对失语症高频药物因子组合的特征值进行分析，特征值越高代表因子成分的特征属性越好，药物组合效果越佳。由碎石图可知，前3个因子的特征属性更佳。结果见表2、图4～5。

表2 失语症高频药物因子分析

图4 失语症高频药物因子碎石图

图5 失语症高频药物因子成分图

2.4 聚类分析

根据因子分析的结果，采用K-means聚类方法，设置聚类中心为5，最大迭代次数为五，提取出五个类方。结果见表3。

表3 失语症药物组合类方

2.5 药对关联规则分析

对高频药物(频率>10.0%)，使用IBM SPSS Modeler 15.0，架构“数据源→类型→Apriori→网络”的数据流，挖掘出两味药物之间的配伍关系，设置“最低条件支持度为10”“最小规则置信度为90%”“最大前项数为1”“提升≥2”等条件挖掘出药对之间的基本关联规则，共得到药对关联规则22条。结果见表4、图6。

表4 高频药物药对关联规则统计

注：药物之间的关联直线中，线型越粗，其药物之间的关联性越大。

3 讨论

3.1 数据挖掘结果分析

3.1.1 治疗失语症的药物属性 中药治疗失语症药物的“四气”“五味”以辛、温类为主，其中辛味药“能散能行”，具有发散、行气、行血的作用，多用治窍闭及气血阻滞之证。温性药物具有温经通络、温阳利水等作用。失语症患者常因痰瘀阻滞经络闭阻舌窍致舌强不语，因此在治疗上以辛、温类药物活血通络为主。从中药的归经分析结果可见，失语症药物归经以肝、心二经为主。肝主疏泄，能调节一身气机，肝气不舒则气机阻滞、血滞不行、水湿内停、痰饮内生；同时肝能藏血，肝之阴血制约肝阳勿使上亢，肝血不足则不制肝阳、肝风内动，与痰瘀相结阻滞舌络致舌强不语。心主藏神，开窍于舌，《杂病源流犀烛》云:“风懿，亦名风癔，其病亦在脏腑间，由痰水制火，闭塞心窍，故猝然昏倒，舌强不言，喉中窒塞，噫噫有声是也。”[11]痰湿壅盛闭阻心窍，心气不能通于舌而致风癔。此外，舌的表达语言功能亦能反映心神的活动，心神被扰则舌窍闭阻、舌强不语，说明失语症的治疗与肝、心二脏关系更密切。

3.1.2 治疗失语症的高频药物 治疗失语症的高频药物主要有石菖蒲、远志、川芎、茯苓、郁金、胆南星等。药物功效类别以活血化瘀、平肝息风、豁痰开窍和补益气血等为主。可见肝肾精气亏虚是失语症的主要内在因素，风痰和血瘀是重要致病因素。因此，失语症的治疗应该以补益肝肾精气为本，佐以化痰、活血、祛风等法。

3.1.3 治疗失语症的高频药物因子 对高频药物采用主成分因子分析发现，前三个药物组合因子的特征属性更佳：(1)因子1与地黄饮子组成相近，药物组合具有补肾开窍化痰之功效；(2)因子2类于解语丹，药物组合在熄风化痰开窍的基础上尚有活血化瘀之效；(3)因子3与半夏白术天麻汤相似，在化痰息风基础上加强理气活血之效。

3.1.4 治疗失语症的处方聚类 在上述研究基础上使用K-means聚类分析，共提取出五个类方：处方1主要为地黄饮子加减，全方具有滋肾阴、补肾阳、化痰开窍之功。方中生地黄、山茱萸滋肾阴填肾精，肉苁蓉、巴戟天补肾温阳，四药阴阳并补，共为君药；麦冬、五味子、石斛育阴滋阴，附子、肉桂引火归元；佐以远志、石菖蒲、茯苓开窍豁痰，心肾相交；薄荷轻清疏散。全方标本兼顾，通治一身[12]。此外，方中又加入郁金，增强行气活血之力。处方2有解语丹之意，具有熄风化痰开窍之功。方中石菖蒲、远志安神利语、豁痰开窍，天麻平肝祛风通络，共为君药；全蝎增强天麻祛风通络之效；胆南星、白附子祛风化痰，共为臣药。木香行三焦之气，以助通络祛痰，羌活“能治贼风失音不语”，此2味共为佐药，甘草调和为使[13]。处方2在此基础上加用郁金、赤芍、当归以增强活血化瘀之力；加用地龙，可增强搜风通络之效；白术健脾益气，增强燥湿之力；薄荷轻清疏散，白芍防燥药伤阴。处方3主要为涤痰汤加减，具有涤痰化瘀开窍之效。方中半夏燥湿化痰为君，枳实主降气，善破气，气顺则痰消；石菖蒲祛痰化湿，开窍醒神；茯苓渗湿以助化痰之力，健脾以杜生痰之源[14]；赤芍、桃仁、当归活血祛瘀，郁金、川芎行气活血。处方4为半夏白术天麻汤加减，具有息风燥湿化痰之功。方中半夏、天麻燥湿化痰、通经活络；白术、茯苓健脾渗湿；陈皮理气，增强燥湿化痰之力；此外，山茱萸、白芍补益肝肾、养血敛阴；地龙、桃仁、红花活血化瘀通络，攻补兼施。处方5中丹参活血化瘀，地龙、僵蚕祛风通络；生地、麦冬、白芍养血滋阴，竹茹清化热痰，全方在活血通络的基础上，佐以滋阴息风，濡养营络。

3.1.5 治疗失语症的高频药对 药对是处方的核心构成部分。关联规则是一种应用最为广泛的数据挖掘方法，可以描述2个或多个变量之间的某种潜在关系[15]。通过分析发现山茱萸、五味子、石斛、麦冬、茯苓和石菖蒲相互组合的支持度最高，挖掘出的药对多是上述药物之间的相互组合。其中“山茱萸-五味子”“五味子-石斛”“山茱萸-石斛”三个药物组合的置信度最高。结合失语症高频药物关联规则网络图，常用药物组合还有“石菖蒲-郁金”“石菖蒲-远志”“石菖蒲-茯苓”“石菖蒲-胆南星”“全蝎-白附子”“巴戟天-肉桂”“山茱萸-肉苁蓉”“半夏-竹茹”等。上述药物组合多具有补益肝肾、滋阴益肾、补肾助阳、活血化瘀、祛痰开窍的功效，这与失语症的基本治则治法是相一致的。

3.2 创新点与科学实用价值

卒中后失语属于中医学“喑痱”“风懿”“不能言”等范畴。本病主要临床表现为言语蹇涩或不语，可伴有半身不遂、口眼歪斜甚至意识障碍等症状。经历代医家的经验积累和临床实践，失语症的病因病机可归纳为以肝肾精气亏虚为本，风火痰瘀四邪为标。风、火、痰、瘀四邪干扰心肝脾肾四脏，导致气血虚弱、痰瘀中阻、舌脉失养，故出现舌强语涩，即失语[16]。如《类证治裁》曰：“舌为心、脾、肝、肾四经所系，邪中真经，则痰迷闭气道，舌机不掉。”[17]失语症临床治疗多以祛风、补虚、活血、化痰等法。

有学者从中西医结合的角度对现代常用治失语症中药的频次和种类进行归纳总结[18]；另有研究者对古代医籍进行检索，运用频数和关联分析探寻中风后失语的立方特点[19]；此外还有一些失语证型与中药关联分析的研究[20]。这在一定程度上丰富了失语症的文献研究，但目前关于失语症的组方用药规律的研究仍开展较少，尚缺乏系统规范的数据挖掘研究。

本研究基于因子分析、关联规则和聚类分析等多种数据挖掘方法，在方法学操作上，与既往文章相比更具有全面性与规范性，重在卒中后失语的方药规律，有其创新点。基于数据挖掘得到的潜在药物组合和类方多针对失语症以虚为本，风、火、痰、瘀为标，即本虚标实的病因病机，阐明“活血化瘀、平肝息风、化痰开窍、补益气血、补益肝肾”是本病的治疗大法。这为临床辨证用药提供了一定的研究基础，为开拓临床用药思路提供了科学的理论依据，有助于提高临床疗效。本研究因方法的限制，未将中药使用剂量纳入分析，故用药规律挖掘有待进一步完善。此外，尚需增加更多高质量的文献进行数据挖掘，以发现更多对临床有意义的规律。