基于数据挖掘技术探究多发性硬化证素及用药规律研究

李婷婷 孙千惠 黄敏婷 王博远 蒋萍 李明轩 李传朋 SUGIMOTO KAZUO 高颖

多发性硬化(multiplesclerosis，MS)是以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为特点，遗传易感个体与环境因素共同作用发生的自身免疫性疾病，具有易复发和致残率高的特点[1]。临床表现为瘫痪、麻木、痛性痉挛、失语、视力障碍、共济失调、精神症状或智能障碍等。MS临床分型为复发缓解型、继发进展型、原发进展型及进展复发型[2]。目前，糖皮质激素或免疫抑制剂是现代医学主要的治疗手段[3]，然而糖皮质激素对于每个人的疗效并不同等，存在一部分人对激素治疗抵抗，约5%的患者首次存在抵抗，约30%的MS患者治疗过程中出现抵抗[4]。近年来，随着中医学者对该病的认识越来越深，中医药在该病临床治疗的应用也逐渐增多，相关研究[5]表明较高的中药月使用率是复发缓解型MS残疾的潜在保护因素，平均每月中药治疗1周以上，能降低残疾的风险。同时，中医辨证施治MS可以缓解症状、减轻病情、调节和稳定机体免疫功能、加速激素减量过程，同时还可在一定程度上减轻激素的不良反应[6]。但目前因多发性硬化的选方用药纷繁复杂，因此笔者对中医药治疗多发性硬化的文献进行收集、整理，并且加以统计分析，以揭示其处方用药规律，用于更好地指导临床治疗与实践。

1 资料与方法

1.1 文献检索与筛选

两位研究者共同从数据库中对自建库起至2020年3月刊发表的文献进行检索：中国知网期刊数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库进行检索。以标题、摘要、主题词和关键词为检索入口，检索词是将以下名词独立或综合进行检索：中医、中药、中医药、多发性硬化、MS、临床、验案、经验、老专家。同时手工检索文献中有参考价值的参考文献及计算机未检索到全文的文献。最后由两位研究者对文献进行筛查，根据纳入和排除标准汇总筛查结果，对于筛查过程中产生分歧和不确定的内容交由第3位研究者进行最终决断。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：(1)纳入文献研究类型为治疗多发性硬化的专家经验、临床研究；(2)文献研究对象为确诊的多发性硬化患者；(3)要求中药组和对照组相比或中药治疗前后症状明显改善的文献；(4)所有纳入方剂均需经临床观察验证有效且为口服制剂。

排除标准：(1)重复发表的文献仅取研究资料最完整的1篇；(2)资料来源不清、与临床实际情况明显不符者；(3)病例研究合并其他并发症治疗，影响数据针对性的文献；(4)理论探讨性质文献、会议论文、动物实验研究、中医非内服药物治疗(外治法针灸治疗推拿按摩等)以及不含方药及用药不明确的文献不予纳入；(5)中西医结合治疗文献不予录入。

1.3 研究方法

1.3.1 证素提取 依据中华人民共和国国家标准《中医临床诊疗术语·证候部分》(GB/T16751.2-1997)与《证素辨证学》[7]并结合临床专业知识分析证型，规范合并相似证型，把证型降维拆解为病位证素与病性证素，若遇到不一致证型无法合并统一的经课题组讨论保留其证型并提取其原有证素。

1.3.2 中药名称规范 药物名称参考《中华人民共和国药典(一部)》[8]，将中药统一规范，如“仙灵脾”规范为“淫羊藿”；“丹皮”“牡丹皮”规范为“牡丹皮”；“蚤休”规范为“重楼”；“山萸肉”规范为“山茱萸”；“菖蒲”规范为“石菖蒲”；“半夏”有三种炮制形态分别为“姜半夏”“清半夏”“法半夏”，合并为“半夏”进行统计等。

1.4 数据挖掘与分析

运用SPSS 20.0进行描述统计，运用SPSS Modeler 18.0和SPSS clementine 12.0软件进行网络图、Apriori分析、频数分析、关联规则分析和聚类分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过对数据库近十年的相关文献进行检索，共检索出文献427篇，将题录导入Note Express 2.0软件，筛选出重复文献165篇，通过阅读摘要和题目剔除治疗多发性硬化合并其他并发症、动物试验、中医非内服药物治疗(外治法针灸推拿等)、合并西药治疗等研究79篇。全文下载剩余符合条件183篇文献，进行全文阅读，剔除药味组成不全、多篇文献运用同一方剂文共81篇，经过反复审核，最终符合要求102篇；涉及中药处方162条。

2.2 病位证素频次分析

本次数据挖掘所纳入的102篇文献中，多发性硬化所涉及的病位证素如下：肾、脾、肝、络脉、表，合计总频次278次，具体分布频次见表1。

表1 多发性硬化方中对应病位证素频数分布表

2.3 病性证素频次分析

多发性硬化病性证素共出现以下12种，分别为阴虚、阳虚、气虚、血瘀、痰、湿、火[热]、浊毒、气滞、外风、内风、血虚，总频次合计360次，其中以阳虚、血瘀、阴虚、气虚为主，具体分布频次见表2。

表2 多发性硬化方中对应病性证素频数分布表

2.4 核心药物频次分析

本次数据挖掘所纳入的162首经验方中涉及药物234味，依照频率(%)=药物出现频数/方剂总数×100%的算法，按照出现频率从高到低排序，提取出现频数>20的药物，共28味，其中主要药物有黄芪、当归、茯苓等。

表3 多发性硬化核心药物频数分析表

2.5 核心药物关联原则分析

运用SPSS Modeler 18.0软件对频次大于20的药物进行网络图及Apriori分析，网络图以线条粗细表达关系强弱，建立治疗多发性硬化的药物关系网络模型(见图1)。相关性分析，采用支持度(前项和后项同时出现的处方在所有处方中所占的概率)与置信度(前项出现的前提下后项出现的概率)表示药物配伍关系的效用性。设置支持度为10%，置信度为75%，结果显示，符合条件的一共有16组，分别是黄芪-菟丝子-淫羊藿、淫羊藿-菟丝子-黄芪、淫羊藿-巴戟天、山药-牡丹皮-吴茱萸、熟地-牡丹皮-山茱萸、党参-菟丝子-淫羊藿等(见表4)。

表4 多发性硬化核心药物关联规则表

2.6 多发性硬化病性证素与核心用药关联研究

运用SPSS clementine 12.0软件对病性要素和药物进行关联规则分析，利用GRI算法，以病性证素为前项，以核心药物为后项，设置最小支持度8%、置信度50%，进行多发性硬化病性要素和核心用药之间的关系研究。见表5。

表5 多发性硬化病性证素与核心用药关联规则表

2.7 多发性硬化核心药物聚类分析

运用Ward聚类法对于频次大于20的核心药物进行聚类分析，治疗多发性硬化高频核心药物可以分为两大类，I类：泽泻、牡丹皮、山药、熟地、山茱萸、菟丝子、枸杞子、白术、茯苓、淫羊藿、巴戟天、党参、黄芪；II类：白芍、当归、甘草、丹参、何首乌、生地、全蝎、赤芍、地龙、川芎、半夏、陈皮、薏苡仁、黄柏、牛膝。见图2。

图2 多发性硬化核心药物聚类分析图

2.8 多发性硬化临证用药加减频数分析

本次数据挖掘所纳入的162首经验方中临证用药加减共涉及药物146味，依照频率(%)=药物出现频数/方剂总数×100%的算法，按照出现频率从高到低排序，提取出现频数>5的药物共10味，其中主要药物有白芍、黄芪、石菖蒲、女贞子等。见表6。

表6 多发性硬化临证用药频数分析表

2.9 多发性硬化临证用药加减关联原则分析

运用SPSS Modeler 18.0软件对频次大于5的药物进行Apriori分析，设置支持度为15%，置信度为80%，结果显示，符合条件的一共有24组，分别是白芍-木瓜、女贞子-枸杞子、附子-肉桂、石菖蒲-郁金、赤芍-牡丹皮、重楼-半枝莲等。见表7。

表7 多发性硬化临证用药关联规则表

2.10多发性硬化临证用药加减聚类分析

运用Ward聚类法对于频次大于4的核心药物进行聚类分析，治疗多发性硬化高频临证用药加减可以分为三大类，I类：桑螵蛸、益智仁、菟丝子；II类：桑寄生、熟地、牛膝、女贞子、党参、肉苁蓉、白术、柴胡、苍术、泽泻、厚朴、黄芪；III类：丹参、川芎、地龙、当归、附子、桂枝、白芍、木瓜、僵蚕、全蝎、石菖蒲。见图3。

图3 多发性硬化临证用药加减聚类结果图

3 讨论

多发性硬化是一种获得性的以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘为主要病理特点的自身免疫疾病，临床上以空间和时间多发性为主要特点，根据MS的临床表现，中医将其归属“痿证”“痹证”“虚损”“视瞻昏渺”“青盲”“眩晕”“骨繇”“喑痱”“风痱”“风懿”等范畴[9-12]。“证素辨证”体系帮助揭示了辨证的实质与特点及普遍规律，将中医证候的系统复杂性执简驭繁，运用中医证候研究中“降维升阶”的思想[13]，将证候降解为证候要素，实现“降阶升维”，重塑辨证思维认识过程。根据病位证素频次分析结果，多发性硬化的病位主要集中在肾、脾、络脉。病性证素频次分析结果提示，常见证素为阳虚、血瘀、阴虚、气虚。中医学认为，先天禀赋不足或五劳七伤导致的肾精亏虚、精不化气进而肾阳亏虚是本病发生的内在基础。若病后失养、后天失调导致脾胃受损，气血生化乏源加之肾中内藏元阴元阳亏损，易复感外邪，浊毒内生，毒邪鸱张，沿络入督，戕害脑髓，败坏形体，病久络瘀。故基本病机主要为虚实夹杂，正虚为本，邪实为标，病位以肾、脾为主，五脏皆可受累。

核心药物频数分析结果显示，在使用频次>20次的28味药物中，主要分为7个药群，分别是以健脾益气为主的黄芪、茯苓、党参、白术、山药等；以温润滋肾为主的熟地、生地、枸杞子等；以温补肾阳为主的山茱萸、淫羊藿、菟丝子、巴戟天等；以化痰为主的半夏、陈皮等；以祛除湿浊为主的薏苡仁、泽泻等；以活血祛瘀为主的川芎、当归、丹参、牡丹皮、牛膝等；以及以搜剔罗络邪为主的僵蚕、全蝎、地龙等。临证用药加减频数分析表明，频数位列第一的为白芍。

根据核心药物关联规则分析，相关性较高的药物搭配为黄芪-菟丝子-淫羊藿、淫羊藿-菟丝子-黄芪、淫羊藿-巴戟天、山药-牡丹皮-吴茱萸、熟地-牡丹皮-吴茱萸、党参-菟丝子-淫羊藿。多发性硬化患者多因先天禀赋不足或后天失养，或素体阳虚而易外感邪毒而发病，根据发病地理分布上看，其发病率与地区的纬度密切相关，距离赤道越远的高纬度严寒地区，发病率越高，体现了肾阳亏虚是本病发病的关键因素，其中菟丝子辛以温润，甘以补虚，为平补阴阳之品；淫羊藿辛甘性温燥烈，长于补肾助阳；巴戟天气微温，味辛甘，长于温肾益阳，温补精血，滋益宗筋，三者相配共奏温肾助阳之功。中医古籍无“多发性硬化”病名，但其患者症见肢体无力，约50%的患者的首发症状为一个或多个肢体的无力和疲劳，此应归属于“痿证”的范畴，黄芪补气健脾，健运生气之源和脾胃后天之本，补虚通络，气旺则血行，益于周身气血输注四肢百骸。山药-牡丹皮-吴茱萸、熟地-牡丹皮-吴茱萸为六味地黄丸的主要组成药物，温润补肾，滋而不腻，阴阳双补。关联规则药物配对提示：从肾脾论治补养先后天之本，脊髓充实，督脉充盛从而低于外邪侵袭。

临证用药加减关联规则显示，相关性较高的药物搭配为白芍-木瓜、女贞子-枸杞子、附子-肉桂、石菖蒲-郁金、赤芍-牡丹皮、重楼-半枝莲。若MS患者上运动神经元受累，症见肌张力高、肢体僵硬拘急、抽搐、转筋。木瓜味酸入肝，功擅舒筋活络，为治湿痹筋脉拘挛要药。白芍酸甘敛阴，养血柔肝。两者相配，柔肝缓急，濡筋止挛。现代药理学表明，木瓜和白芍的有效药理成分木瓜总苷和白芍总苷，两者都具有抗炎和调节免疫的作用，因两者作用的峰值不同，故配伍可以增强疗效[14-15]。MS患者急性发作期治疗为减轻恶化期症状，缩短病程，改善残疾程度和防止并发症首选大剂量短疗程的糖皮质激素，激素乃助阳生热之药，使津液更易耗伤，故女贞子、枸杞子相配滋阴养血。同时，滋阴养血类的药物不仅具有类糖皮质激素作用外，尚有拮抗皮质激素反馈性脑垂体抑制作用，从而保护长期使用皮质激素者肾上腺皮质的结构和功能，有利于加强巩固疗效，减少不良反应和复发[16]。当激素撤减时，患者可出现不同程度的畏寒肢冷等肾气虚和阳虚见症由于皮质激素撤减综合征，此时可酌情少量加用附子、肉桂等温肾暖阳药物。MS基本病机以肾阳亏虚为本，浊毒内蕴为标，在急性期以邪实为主，毒邪侵袭，形质损害，解毒以祛邪为要，给邪气以出路，菖蒲、郁金合用以化痰解毒，赤芍、牡丹皮配伍以祛瘀解毒，重楼、半枝莲配伍以清热解毒。

根据核心药物聚类分析结果图显示，治疗MS的核心药物可以分为两大类，I类药物为泽泻、牡丹皮、山药、熟地、山茱萸、菟丝子、枸杞子、白术、茯苓、淫羊藿、巴戟天、党参、黄芪。MS患者在脑和脊髓白质的CT影像上可见多灶性低密度斑，在MRI表现为白质内多发的长T1、长T2异常信号，而督脉其功能活动下起丹田，循行络肾，上络于脑，营养脑髓。《灵枢·经脉》云“人始生，先成精，精成而脑髓生”，故肾中所藏先天之精可以化生脑髓。若髓海有余，则轻劲多力，自过其度，神机聪慧；若肾精不足，则脑髓、脊髓空虚，外邪乘虚而入，侵犯脑、脊髓而发病。故泽泻、牡丹皮、山药、熟地、山茱萸、菟丝子、枸杞子内涵左归丸之意填补肾精；淫羊藿、巴戟天配伍以温肾助阳；党参、白术、茯苓、黄芪配伍以健脾益气，I类药物使用根据“治病必求于本”的原则，其治疗的根本在于益肾，同时补养后天以助先天，最终正气存内，邪不可干；II类药物为白芍、当归、甘草、丹参、何首乌、生地、全蝎、赤芍、地龙、川芎、半夏、陈皮、薏苡仁、黄柏、牛膝。MS发病是由于外邪侵袭和内生毒邪综合作用的结果，若外邪侵袭，如里化热，煎熬津血，痰热瘀血互结或外邪入里，气机受阻，湿浊内生，化生浊毒。若脏腑功能失常，体内生理和病理产物蓄积体内化生痰毒和湿毒，败坏形体。半夏、陈皮燥湿化痰，理气健脾，配伍薏苡仁利水渗湿，湿浊得化。丹参、川芎、当归活血化瘀配伍生地，赤白芍清热凉血使瘀热得解。而毒邪循络遍布周身，久瘀顽杂，虫类药全蝎、地龙配伍使经行络畅，亦引诸药通达全身。

根据临证用药加减聚类分析结果图显示，治疗多发性硬化高频临证用药加减可以分为三大类，I类药物为桑螵蛸、益智仁、菟丝子。MS患者若脊髓功能出现障碍，常合并出现尿失禁和便秘症状，桑螵蛸为肝肾命门之药，功专收涩，补肾气缩小便；益智仁味辛益肺，肺主气，膀胱禀气化而行，主小便余沥；菟丝子酸涩敛固，功擅遗精淋漓，三者同用以固膀胱。II类药物为桑寄生、熟地、牛膝、女贞子、党参、肉苁蓉、白术、柴胡、苍术、泽泻、厚朴、黄芪。MS患者肾元不足，髓海空虚，常症见腰膝酸软无力，腰痛如折，桑寄生、熟地、牛膝、女贞子、肉苁蓉配伍益肾填精，益髓助督，阴阳双补以壮腰膝强筋骨从而缓解症状。补药多滋腻碍脾胃，同时湿热浊邪是贯穿MS发生发展的主要病理因素，若患者症见肢体沉重、胸闷、舌苔厚腻，苍术、厚朴两者合用，取平胃散燥湿运脾、行气和胃之意，使气行则湿化，取泽泻渗湿利水，给湿邪以出路，三者配伍，滞气得行，湿浊得去。党参、白术、黄芪健脾益中气，使中焦得运。病久患者情志郁结难解，柴胡疏肝解郁，畅达情志。III类药物为丹参、川芎、地龙、当归、附子、桂枝、白芍、木瓜、僵蚕、全蝎、石菖蒲。樊永平[17]认为MS肾虚和痰瘀并存，尤其对于是年轻患者来讲，标证痰瘀表现更加明显，故治疗中祛瘀化痰尤为重要，且贯穿始终。MS发病过程中络脉既是受病之所，也是毒邪侵袭之径，同时痰瘀阻络、络脉不通，症见肢体僵硬拘挛、肢麻如蚁行感，丹参、川芎、当归配伍活血化瘀解毒，虫类药僵蚕、全蝎、地龙配伍搜剔络邪，使浊去凝开、经络畅通，白芍、木瓜、石菖蒲合用以舒筋活络除湿止痹，附子、桂枝配伍温经通络，最终使浊去络通，邪除正复。

本文通过整理治疗多发性硬化的文献，运用频数分析、关联规则、聚类分析等数据挖掘方法分析多发性硬化的病位病性证素，病性证素和用药关联以及用药规律，反映了目前中医对多发性硬化病机认识和治疗。其治疗MS的核心药物以益肾健脾为主，兼以化浊、通络、解毒，从数据层面初步认识多发性硬化的证治规律，今后可进一步挖掘MS的不同临床分型以及复发急性期和缓解期的用药规律，从而为本病的临床精准治疗提供更有意义的参考。