从卫气理论探讨表皮生长因子受体抑制剂不良反应的病机与治疗

姜天玥 王文萍 喻明

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)突变被发现于多种肿瘤中，促进肿瘤细胞增殖、侵袭周围正常组织和血管生成[1]。EGFRs抑制剂(EGFR-inhibitors，EGFRIs)包括小分子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)和单克隆抗体，是近年来广泛应用的肿瘤靶向药，其主要不良反应为皮疹、腹泻，且发生率颇高，许多患者因不耐受而不得不减量甚至停药，最终恶化临床结局[2-3]。而中药对改善EGFRIs药后不良反应有较好的疗效，且能改善患者生活质量，提高生存期。随着中医实践的取效，EGFRIs药性特点引起了临床医家的关注。部分医家认为其药性属温，故而引起皮疹、皮肤干燥等不良反应，亦有部分医家认为其药性寒凉伤脾胃，故而引起腹泻的不良反应。查阅知网、万方、维普三大数据库所有中药治疗EGFRIs药后不良反应的临床研究及医家经验，发现皮疹多予五味消毒饮等寒性药[4-6]，腹泻多予参苓白术散等温性药[7-9]。作为EGFRIs药后最主要的不良反应，皮疹和腹泻病位分属表里，病性分属热寒，这看似矛盾较难解释。笔者发现EGFR与《内经》中卫气概念有高度的相似性。是否EGFRIs克伐肿瘤的同时损伤了人体卫气，从而产生皮疹、腹泻等不良反应？试从卫气损伤角度解释EGFRIs药后副作用的复杂特点，并结合临床中EGFRIs药后不良反应的中医辨治进行分析。

1 卫气与EGFR的相似性

1.1 卫气的功能特点与EGFR相似

1.1.1 卫外而为固 “卫气”一词首见于《内经》，既有专篇之论述，亦有零散的条陈。《内经》中卫气往往与阳气相提而论，《素问·生气通天论篇》曰：“阳气者，卫外而为固也。”卫气具有与阳气相似的温煦、调控作用，因此卫气也被称之为卫阳，是人体具有抵御外邪作用的阳气[10]。《灵枢·本脏》：“卫气者，所以温分肉，充皮肤，肥腠理，司开阖者也……卫气和则分肉解利，皮肤调柔，腠理致密矣。”卫气具有温养内外，护卫肌表，抗御外邪，滋养腠理，开阖汗孔等功能。EGFR信号对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用，在阴阳属性上符合阳主生发生长的特性。EGFR调控角质形成细胞，形成薄却坚韧的表皮，以使表皮发挥承受物理和化学的伤害、抵御有害微生物、保留体液的功能[11]，亦具有防卫外邪的功能，是“卫外而为固”的体现。

1.1.2 其气慓疾滑利 《素问·痹论篇》云：“卫者，水谷之悍气也，其气慓疾滑利。”卫气具有慓疾滑利(活动能力强，行动快速)的特点。研究表明，皮肤处于细胞增殖更新的恒定状态，人体每分钟就有超过三万个死皮细胞脱落[12-13]。表皮细胞的不断更新，依赖于EGFR的实时作用，其亦具有行动迅速的特点。

1.1.3 调控人体昼夜节律 《素问·营卫生会篇》：“卫气行于阴二十五度，行于阳二十五度，分为昼夜，故气至阳而起，至阴而止。”卫气运行于阴、阳各二十五度以调节人体昼夜节律。《灵枢·口问》：“卫气昼日行于阳，夜半则行于阴。阴者主夜，夜者卧。”进一步指出卫气运行与睡眠密切相关。而EGFR信号通路在调节睡眠中也起着重要的作用，Lee等[14]通过实验及分析大量的人类基因数据，证实EGFR信号是一种进化上保守的睡眠促进系统，与人类睡眠障碍有关。

1.2 卫气的分布与EGFR相似

《灵枢·卫气》言：“其浮气之不循经者，为卫气；其精气之行于经者，为营气。阴阳相随，外内相贯，如环之无端。”卫行脉外属阳，营行脉中属阴，阴阳相随而循行周身。《素问·痹论篇》对卫气的描述：“故循皮肤之中，分肉之间，熏于肓膜，散于胸腹”，可知卫气分布于皮肤之中，肌肉之间、脏腑之中的空隙薄膜，可以说卫气好分布于膜性结构。人体最大的膜结构存在于皮肤和胃肠道[15]，事实上，皮肤—卫气—消化道的联系，在《内经》中早有体现。《灵枢·本藏》言: “皮厚者，大肠厚，皮薄者，大肠薄”，反映了皮肤、肠道作为人体与外界相通的结构，其联系的密切性。《灵枢·五变》言“皮肤薄而不泽，肉不坚而淖泽，如此则肠胃恶，恶则邪气留止，积聚乃伤”，指出皮表卫气虚弱则胃肠邪气留止，也反证了卫气与胃肠功能密切相关。可以说，卫气“卫表”之“表”既指皮肤，也指消化道。

EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，但在造血细胞中不表达[16]，亦是遍布周身，“行于脉外”。而其分布以上皮组织为主[16]，上皮组织主要位于人体的皮肤和管腔(如消化道)，正是“卫表”之“表”。

2 卫气“变恶”与EGFR突变型肿瘤发生的相关性

以常衡变，卫气慓疾滑利的特点，与肿瘤的生长迅速，侵袭力强有相似之处。《灵枢·水胀》记载了卫气失调产生恶气而致腹腔肿瘤的过程：“寒气客肠外，与卫气相搏，气不得营，因有所系，癖而内著，恶气乃起，息肉乃生。”卫气不得营养，本就较弱，加之虚邪贼风的侵袭、影响其正常输布运行，在体内转化为“恶气”，渐成肿瘤，所谓“两虚相得，乃客其形”。

肿瘤通过表达EGFR突变，实现快速繁殖、增强侵袭，形成对自身的保护，这正是变成“恶气”的“卫气”。故而EGFR突变是人体卫气“变恶”，保护肿瘤抵抗人体清除的体现。EGFRIs则克伐这种肿瘤为保护自我、促进生长而凝聚的不正之卫气，但同时也影响了人体正常卫气而产生副作用。不正卫气是由卫气生邪产生的、抵抗正气而保护肿瘤的一种毒邪，是为从中医角度理解EGFR突变而创立的概念。现代研究表明，肿瘤在生长、侵袭过程中确有一套保护自身的机制，不正卫气不单指EGFR突变，亦涵盖肿瘤突变的异质性，这是使用EGFRIs产生耐药的原因。

3 卫气失调的致病特点与EGFRIs不良反应的相似性

《素问·痹论篇》：“卫者水谷之悍气也……逆其气则病，从其气则愈”，指出卫气失调会引起疾病。《灵枢·五乱》：“营气顺脉，卫气逆行，清浊相干，……乱于肺，则俯仰喘喝，接手以呼；乱于肠胃，则为霍乱”，论述了卫气运行失调可影响肺气而致呼吸困难，影响肠胃而引发吐泻的病症。这与Campbell等[17]发现的一例EGFR遗传性功能缺失突变的婴儿病症相似。患儿在12个月大时出现广泛的皮疹和脓疱，并伴终身水样腹泻和呼吸困难。

在临床中，EGFRIs的毒性反应主要集中在皮肤和消化道，亦有少数患者出现肝损伤、间质性肺炎等不良反应。EGFRIs皮肤、消化道两大毒性反应与卫气失调致病有颇多相通之处，卫气损伤为理解这一过程提供了新思路。

卫气属阳，其性慓疾滑利，《灵枢·五乱》中“卫气逆行”致病，正是指出了卫气易“逆”的特点，易于浮越、亢进。《伤寒论》中，风寒伤卫，卫气“司开阖”功能失职，可出现卫气郁闭的无汗及卫不敛营的自汗。若卫气不虚而邪盛，则卫气受邪亢进，使肌表郁闭以抗邪。若卫气虚弱而受邪，则虚亢，使肌表半开半闭而营阴外泄。可认为卫气失调致病的病机包括卫气尚充的卫气郁闭，卫气虚亢的卫不敛营，在不同的EGFRIs毒性反应中有所体现。

3.1 皮肤毒性

《灵枢·决气》言：“上焦开发，宣五谷味，熏肤充身泽毛，若雾露之溉是谓气。”营卫之气宣散于上焦，充养皮肤，循行周身，润泽毛发；若卫气受损，则皮肤、毛发皆可受损。EGFRIs抑制正常基底角质形成细胞中的靶受体，干扰表皮细胞的更新，进而干扰皮脂腺和汗腺，造成皮肤屏障的改变，故可引起丘疹脓疱、甲沟炎、瘙痒、干燥和毛发的变化[12]。

3.1.1 皮疹 皮疹出现在开始EGFRIs治疗后大约一周[3]，约69%至90%的患者出现皮疹[18]。疹局限于充满皮脂腺的皮肤区域，如头皮、面部、胸部、背部，较少见于四肢、下背部和腹部[3]。卫属阳，正所谓“清阳出上窍”，卫气虽然循行周身皮肤，但以上身皮肤为多，故而伤卫阳所致的皮疹也集中于上身皮肤。皮疹常发为丘疹性脓疱疹[19]，《灵枢·痈疽》：“寒邪客于经络之中，则血泣，血泣则不通，不通则卫气归之，不得复反，故痈肿。寒气化为热，热胜则腐肉，肉腐则为脓。”EGFRIs虽非自然界之寒气，但也似风寒之邪侵袭人体，卫气奋起抗邪而郁闭肌表，郁热化为痈脓。卫气郁闭是皮疹的关键病机。

3.1.2 指甲改变 指甲改变表现为指甲凹陷、甲沟炎、甲周化脓性肉芽肿等[20]，约10%至15%的患者在治疗开始后1至2个月出现[3]。指甲为阴所化的具有卫护功能的结构，《内经》言“甲为肝之华”，而肝与卫气关系密切[21-22]，故指甲损伤可能与卫气相关，是卫气不能卫护人体的一种体现。 “阳化气，阴成形”，卫气受损，卫不护营则营阴渐耗、不能“养长”，使指甲失于濡养。而拇指和大脚趾指甲最易受累[23]。《灵枢·营气》言营气循经：“故气从太阴出注手阳明，上行注足阳明，下行至跗上，注大指间，与太阴合”，拇指、大脚趾分别为手太阴肺经与手阳明大肠经经气相传的枢纽、足阳明胃经与足太阴脾经交接的部位。结合“井荥输经合”理论，肢体末端经气最弱，卫营较弱，卫气受损更伤营阴，则指甲易受累。而肺经、大肠经、脾胃经交接之处受累最重，又与EGFRIs主要不良反应肺主皮毛失司的皮疹，大肠燥化功能失职、脾胃运化水谷失司的腹泻相对应。

3.1.3 皮肤干燥 干燥是角质形成细胞分化异常造成的，表皮兜甲蛋白减少，水分潴留减少[24]。EGFRIs用药数周后约35%的患者出现干燥[18]。卫气通过调控腠理，发挥保留体液的功能。皮肤干燥也责之于卫弱不敛营。患者应注意防晒，受光照会使营阴受灼、干燥加重。

3.1.4 毛发改变 在治疗后几个月可能发生毛发改变，如头发变细变脆、卷曲或生长缓慢、脱发[20]。EGFR在毛发的表皮基底层和外根鞘中高表达，影响角质形成细胞的迁移和分化以及毛囊的发育[25]。毛发改变亦是卫不敛营、营卫之气不能“泽毛”的体现。

3.2 消化道毒性

如前引述，《灵枢·五乱》指出卫气乱于肠胃，可发生吐泻。EGFRIs药后也可致腹泻、恶心、呕吐等消化系统反应。

3.2.1 腹泻 EGFR-TKIs致腹泻的机制主要有两种，普遍认为，抑制EGFR信号导致肠上皮生长和愈合减少，进而导致黏膜萎缩[26]。EGFR-TKIs直接损伤肠之卫阳，卫气郁闭而疏泄不利，抵御外邪的同时可影响对水谷精微的吸收，导致腹泻。另一种观点是，EGFR是氯离子分泌的负调节因子，抑制EGFR引起肠道氯离子分泌过多而导致分泌性腹泻[27]。从营卫关系来看，肠中卫气受损，不能敛营，营阴丢失而致腹泻。而单抗类的静脉药物腹泻发生较TKIs少，可能与胃肠道毒性主要源于管腔有关。卫气郁闭、卫不敛营亦是腹泻的主要病机。不同的试验中EGFR-TKIs的腹泻发生率有所不同：阿法替尼为65%～96%，厄洛替尼为54%～62%，奥希替尼为58%，吉非替尼为29%～34%[28]。口服厄洛替尼到腹泻发病的中位时间为12天，而阿法替尼仅为3天[29]。在所有EGFRIs中，二代EGFR-TKIs腹泻最多最早最重，发生率超过皮疹，这是因为二代药物是不可逆的EGFR抑制剂，其作用强度较一代大，损伤胃肠卫阳更重。而三代的奥希替尼同为不可逆EGFR-TKI，其对野生型EGFR结合较少[30]，故腹泻发生率较二代低。同时，240例口服靶向药物的患者在用药前30天的粪便记录显示，超过三分之一的患者出现腹泻，以水样便为主，且在早上更频繁[2]。中医认为，早上为一天中阳气生发之时，若患者胃肠之卫阳虚弱，影响水湿的运化，肠中水湿易于天明阳动之时外泄。

3.2.2 恶心呕吐 恶心呕吐的消化道反应一般较轻。胃肠反应较多的阿法替尼II、III期单药试验结果汇总显示：40 mg/d时恶心发生率为26.1%，呕吐发生率为21.2%，其中三级反应仅2.5%[31]。EGFRIs药后恶心呕吐的不良反应，亦与卫气疏泄失常有关。《灵枢·卫气失常》云：“卫气之留于腹中，搐积不行，菀蕴不得常所，使人支胁胃中满”，指出卫气不得宣散而停留腹中，影响水谷运化而致胸胁、胃脘胀满，中满生逆气，可致恶心呕吐。

4 卫气理论深根于EGFRIs不良反应中医治疗的各阶段

许多研究表明，中医药在减轻EGFRIs不良反应中有显著疗效，以其最常见的不良反应皮疹、腹泻为例，从卫气理论角度梳理相关用药，发现其中规律，以便临床应用。

4.1 皮疹的中医治疗

卫气营血辨证，是清代叶天士运用于外感温热病的一种辨证方法。EGFRIs伤卫气，卫气司开阖功能异常，郁闭肌表则化热，卫不护营则伤阴，故其虽不属于外感温病，但显示出卫气营血的传变规律，中医治疗可按照卫气营血辨证进行归类。

4.1.1 邪在卫分、气分——祛风清热、除湿止痒 EGFR-TKI所致的皮疹初期以丘疹性脓疱疹为主，常伴瘙痒，体现出风伤肺卫，湿郁肌表的特点，此乃卫闭营郁、化热腐脓。李平认为分子靶向药物相关药物性皮疹患者有风热、湿热、血热、阴虚四种证候，其中风热、湿热型多见，创立外用洗剂“LG09老鹳草方”(老鹳草、苦参、白鲜皮、紫草)清泻肺热、凉血消风[32]。郁仁存针对肺癌靶向治疗期间患者相对一般情况下更偏重于祛风化湿止痒，处方多运用白藓皮、草河车、延胡索、徐长卿[33]。张静等[34]认为EGFR-TKIs药后皮疹为毒邪外发，郁于肌表，壅遏营卫，闭阻气血的表现，以疏理气血，调和营卫，透达邪气为法自拟消疹汤(桂枝、赤白芍、当归、老鹳草、白鲜皮)治疗。

4.1.2 邪在营分、血分——清营透热、凉血散血 若卫气郁闭太甚，毒邪从卫分入营、血分，此期多见红疹，患者可伴有阴虚内热表现。林洪生认为靶向药后疹出色红、皮肤瘙痒，病机为毒热郁结于皮肤血络，表现为血热毒盛证[35]。黄金昶认为肺主皮毛，邪毒内蕴，热入血分，泛溢肌肤故见红色皮疹，可选用连翘、金银花、苦参、夏枯草、丹皮等药水煎外敷，清热凉血、解毒散结[36]。

4.1.3 治疹勿忘安中，祛邪勿忘扶正 虽然治疗皮疹以寒凉药为多，但归根结底EGFRIs类药物损伤了人体正气，加之肿瘤亦会伤正，在治疗皮疹时仍应注意扶正与治疹药物的比例，以防寒凉药物伤正。

西医研究发现皮疹与EGFRIs的治疗效果和生存期的增加直接相关[37]，认为产生这种关联的原因是药物的PK活性，药物血浆水平更高的患者有更大的毒性和抗肿瘤反应[38]。亦有专家认为，皮疹是靶向药物抗肿瘤透邪外出的体现[39]。从卫气角度分析，“劳汗当风，寒薄为皶，郁乃痤”(《素问·生气通天论篇》)，生“痤”的病机关键并不在于感受风寒，而在于营卫郁滞肌表。EGFRIs药后皮疹的程度取决于在表之卫气的强弱，一方面，卫气充则对药毒之邪反应敏锐，肌表郁滞更甚，皮疹更重；另一方面，卫气尚充反映了正气尚充,预后自然较好。研究亦发现，不论患者是EGFR突变型还是野生型，应用EGFRIs产生皮疹的患者都相对于不产生皮疹的患者预后更好[37]，EGFR内吞可能是野生型EGFR对EGFRIs药物敏感的机制[40]。这恰恰反映了皮疹者正气尚充，正气与预后的正相关关系。而对于应用EGFRIs损伤胃肠之卫阳，出现腹泻而皮疹迟迟不发的患者，给予温中益气药不仅可止泻，亦可使皮疹外透，但归结原因，是扶其正气以延其生机。中药治疗EGFRIs药后皮疹不仅疗效确切，且注重人体的邪正关系，提高患者的药物接受度和生活质量。

4.2 腹泻的中医治疗

虽然腹泻和皮疹一样具有剂量依赖性，但腹泻可能不利于口服药物的生物利用度[41]，故而并不与预后良性相关。因此治疗腹泻不仅是提高患者的药物耐受性，亦是提高药物吸收，改善抗瘤疗效，延长生存期的必要手段。《伤寒论》云：“伤寒，医下之，续得下利清谷不止，身疼痛者，急当救里。后身疼痛，清便自调者，急当救表”，指出表证兼里阳虚甚者，当先治里后治表。对于同时存在皮疹腹泻的患者，也应根据其里阳虚的程度，把握治疗的先后顺序。“后天之本”脾胃的健运是肿瘤患者中西医治疗取效的前提。

4.2.1 复肺宣肃以通调水道 庞德湘[42]认为肺癌靶向药物之毒最易侵犯上焦与中焦。侵犯上焦，直接犯肺，则卫气宣散失常，肠中卫气不得充盈，卫不固阴，清浊不分；也因肺宣发肃降失司，通调水道功能失常，水液不行膀胱而走大肠，发为泄泻。而认为患者泄泻能否止住的关键是辨对所病之脏腑，主张采用千金苇茎汤加参苓白术散以清热减毒、健脾益肺[42]。

4.2.2 健脾升阳以祛湿止泻 健脾升阳可扶助胃肠之卫气以抗药毒侵犯，配合祛湿之法以恢复卫阳固阴功能以止泄泻。蒋益兰[43]认为EGFR-TKIs相关性腹泻的基本病机多为脾虚湿困、中阳不升，多在四君子基础之上合参苓白术散加减以健脾祛湿，升阳止泻，同时加葛根、黄芩取葛根芩连汤之意以升发脾阳之气而止泻生津。施展等[44]防治厄洛替尼相关性腹泻，常以补肺健脾、升阳祛湿为法，用参苓白术散合补中益气汤随证化裁。李凤珍等[45]认为此种腹泻属脾肾阳虚，治当温补脾肾。王笑民[46]认为靶向药物苦寒伤脾胃，脾虚生痰湿而致泄泻，治以温运健脾、利湿止泻。

5 讨论

“凡阴阳之要，阳密乃固”，阳气致密于外，阴精才能固守于内。证型研究发现久服EGFRIs的患者证型往往转归为气阴两虚[47-48]，这种证型转化根源在于EGFRIs伤气，皮疹和腹泻等不良反应都体现了卫气失调，气郁化火伤阴、气不能固阴，终致气阴两虚的过程。

现代医学对卫气致病的研究已涵盖多系统器官，这与EGFRIs不良反应的多重性相似。本文虽未论述发生率较低的间质性肺炎、肝损伤等不良反应，但已有研究证实这类疾病与卫气损伤有关[49-50]。如前引述，《灵枢·五乱》中所涉及的“呼吸困难、上吐下泻”，也与间质性肺炎和肝损伤表现相近。

综上，笔者认为EGFR属于中医卫气范畴，卫气的功能可由EGFR的生理作用体现。EGFR突变是卫气“变恶”产生“不正卫气”的一种体现。EGFRIs克伐肿瘤“不正卫气”的同时损伤了人体“正气之卫气”，产生多种不良反应。从卫气理论理解EGFR突变产生肿瘤的病机、EGFRIs抗瘤之由、毒性之理，有助于更好地认识EGFRIs药后不良反应、推动中药与EGFRIs的联合应用、减毒增效，对于肿瘤治疗有着重要的意义。将卫气这一中医经典概念与现代医学分子水平EGFR概念对比思考，为中西医结合的基础研究提供思路。