治疗社区获得性细菌性肺炎新药-截短侧耳素类抗生素lefamulin

李 霞

(临沂市中心医院，山东 临沂 276400)

社区获得性细菌性肺炎(Community acquired bacterial pneumonia，CABP)是指患者在医院外罹患的感染性肺实质炎症[1]，多为老年人，发病率和死亡率很高。CABP的致病菌中，肺炎双球菌占5%～15%，其它包括流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌及金黄色葡萄球菌等，嗜肺军团菌、肺炎支原体及肺炎衣原体等非典型病原菌也可致病[2-3]。这些致病菌对目前应用的抗生素耐药严重。Lefemulin(Lef，也称为BC3781)是由Nabriva Therapeutics公司合成的第一个用于治疗全身性细菌感染的截短侧耳素类抗生素[4]，现就其相关内容介绍如下。

1 作用机制

截短侧耳素(pleuromutilin)是20世纪50年代发现的一种具有抗菌活性的天然产物，由高等真菌担子菌刚侧耳属Pleurotsmutilus和Pleurots passeckerianus菌种经深层培养产生的一类具有骈三环骨架的二萜化合物[5]。研究表明，截短侧耳素结合在细菌核糖体50S亚基的23S rRNA上，通过其三环母核定位在核糖体50S亚基的肽基转移酶(Peptidy transferase center，PTC)中心，在A位点形成一个紧密的口袋，同时，其侧链部分覆盖了tRNA结合的P位点，由此直接抑制肽键的形成，从而阻止了细菌蛋白质的合成[6]。正是由于这种巧妙的作用方式，该类抗生素对耐药的革兰阳性菌和支原体具有明显的抗菌活性和优良的药动学性质，并与其他抗生素间无交叉耐药性[7]。Lef属半合成截短侧耳素，为首个用于治疗全身感染的截短侧耳素。

2 抗菌谱

Lef对金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感菌及甲氧西林耐药菌株)、A组和B组溶血性链球菌、草绿色链球菌及耐万古霉素屎肠球菌等革兰阳性需氧菌都有较好的抗菌作用，但对粪肠球菌作用有限(因外排作用易耐药)[8-9]。Lef对某些革兰阴性需氧菌也具有较好的抗菌作用，包括淋病奈瑟氏菌(对产生多药耐药性和泛耐药性的淋病奈瑟氏菌仍有活性)、流感嗜血杆菌及卡他莫拉菌，而且与其它常用抗菌药物(如头孢曲松及阿奇霉素)间无交叉耐药性。Lef对肺炎衣原体、肺炎支原体及嗜肺军团菌等非典型呼吸道病原菌也呈现出良好的抗菌作用[10-11]。然而Lef对肠杆菌科细菌(如大肠杆菌)、肺炎克雷伯杆菌或铜绿假单胞菌无活性。

3 药动学

剂量在25～400 mg范围内单剂量静脉注射给药时，Lef的AUC随着剂量的增加而升高，Cmax的升高低于剂量的增加。剂量在500～750 mg范围内单次口服给药时，AUC的增加超过剂量的增加[12-13]。在健康志愿者中，Lef片剂的口服生物利用度为25%，给药后0.88～2 h达到峰浓度。伴高脂高热量饮食时，Lef的生物利用度轻微升高[12]。在健康成人中，Lef的血浆蛋白结合率为94.8%～97.1%。在CABP患者静脉给药时，Lef的分布容积为86.1 L[12]，总清除率为11.9 L/h，平均消除半衰期为8 h。在健康成人受试者中，单剂量静脉注射150 mg时，给药量的77.3%通过粪便排出(原型药物占4.2%～9.1%)，15.5%通过尿液排出(原型药物占9.6%～14.1%)。单剂量口服600 mg时，给药量的88.5%通过粪便排出(原型药物占7.8%～24.8%)，5.3%通过尿液排出(原型药物占比未知)[12-13]。年龄、性别、种族、体重及不同程度的肾功能损伤(包括透析患者)对Lef药动学参数的影响无临床意义[14]。

4 药物相互作用

与强效CYP3A4诱导剂(如利福平)或P-gp诱导剂合用时，可使Lef的药效降低；与强效或中效CYP3A4制剂(如酮康唑)或P-gp抑制剂合用时，可使Lef的浓度升高，增加Lef的不良反应；Lef片剂与CYP3A4底物(咪达唑仑)合用时，会增加后者的浓度；Lef注射剂与CYP3A4底物合用时，对CYP3A4底物无影响[12]。

5 临床疗效

在一项随机双盲活性药对照研究中[15]，将纳入的551例CABP患者随机分为Lef组与莫西沙星组，莫西沙星组中疑似耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的患者可联合应用利奈唑胺治疗。结果表明，Lef组的ECR(在意向治疗患者群中早期临床反应的有效率)为87.3%，莫西沙星组为90.2%；Lef组的IACR(在修改的意向治疗患者群中，临床试验结束后5～10 d内患者基于研究者评估的临床反应率)为80.8%，莫西沙星组为83.6%。另一项国际多中心随机双盲双模拟非劣效性研究中[3,12]，将738例中度CABP患者随机分为Lef组和莫西沙星组，结果表明，两组ECR均为90.8%，Lef组和莫西沙星组的IACR分别为87.0%和89.1%。

6 安全性

在上述试验中[12,15]，Lef组和莫西沙星组中不良反应的发生率分别为38.1%、37.7%，且多为轻中度，Lef组最常见的不良反应包括低钾血症、恶心、失眠及注射部位疼痛，发生率均为2.9%；莫西沙星组最常见的不良反应为腹泻(7.7%)。两组中胃肠道症状较常见，注射给药时Lef组和莫西沙星组分别为6.6%和13.6%，口服给药时分别为7.7%和5.8%，其中腹泻最常见(分别为0.7%和7.7%)，但没有患者因胃肠道症状而致停药，也没有出现难辨棱状芽胞杆菌感染。Lef组输液反应的发生率为7.7%，莫西沙星组为3.7%，常表现为输液部位疼痛(分别为2.9%和0%)，静脉炎也常见。两组中各有1例患者因输液反应而停药(Lef组为静脉炎，莫西沙星组为红斑)。少见肝脏方面的异常(Lef组为0.7%，莫西沙星组为1.5%)，无患者因肝功异常而停药。心脏方面的异常Lef组为2.9%，莫西沙星组为4.0%，8例患者出现非严重的QT间期延长(Lef组3例，莫西沙星组5例)，其中4例致停药(Lef组1例，莫西沙星组1例)。

7 结语

CABP发病率较高，是导致患者死亡的主要原因之一。截短侧耳素类是一类结构新颖的抗生素，Lef为该类药物中首个临床全身用药者，可静脉给药，也可口服，对CABP相关微生物具有较强的杀灭作用。临床试验表明，在ECR和IACR方面Lef组都非劣势于莫西沙星组，不良反应轻微，患者容易耐受，注射部位反应和胃肠道反应多见。Lef的上市为CABP的治疗提供了一项新的治疗选择。