宫颈高级别癌前病变与鳞癌中高危型人乳头瘤病毒型别特征分析

张萍，袁爱萍

（上海市松江区妇幼保健院，上海 201620）

0 引言

宫颈癌是临床上常见的妇科肿瘤，也是唯一原因明确可以通过筛查早期发现早期治疗的恶性肿瘤，人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是引起宫颈癌的主要原因，世界卫生组织/国际癌症研究机构表明，宫颈癌中HPV的感染率为96%[1]人乳头瘤病毒（HPV）感染与多种恶性肿瘤的的发生密切相关，其中有30种HPV亚型病毒感染可引发宫颈癌前病变，且不同基因型间存在较大差异，尚无完全统一的观点[2]为了能进一步探究不同的HPV基因型与宫颈病变程度的相关性。本研究对我院2015年1月至2018年12月所有发生HSIL与宫颈鳞癌的不同HPV基因型进行了分析，从而总结出发生不同宫颈病变的感染HPV基因型特征，为宫颈疾病的预测及结局判断提供依据，对降低宫颈癌的发生有积极的临床意义。

1 资料与方法

1.1 资料来源。选取2015年1月至2018年12月到我院宫颈门诊就诊所有宫颈癌筛查异常行阴道镜下活检病理为高级别上皮内瘤病变（HSIL）及宫颈鳞癌706例作为研究对象，年龄26-68岁，均为非妊娠期，有性生活史2年以上，无宫颈手术或盆腔放射史，就诊原因包括常规体检，白带异常及性交出血。

1.2 研究方法。对所有宫颈筛查异常（TCT:ASC-US，HPV阴性病例除外）进行阴道镜下活检，选取活检结果为HSIL及宫颈鳞癌的病例，统计所有病例的HPV感染情况及发生率，分析宫颈病变与高危型HPV型别的想关性。

1.3 检查方法。所有标本采集前3天禁止性生活，禁止阴道用药及阴道冲洗。

1.3.1 液基细胞检测（TCT检测）采用特制的宫颈刷逆时针5圈刷取宫颈外口及宫颈管脱落细胞，并将标本保存于专用细胞保存液中。细胞学诊断采用TBS系统，结果判读包括：未见异常细胞（NILM）、不能明确意义的不典型鳞状上皮细胞（ASCUS）、不典型鳞状上皮细胞，不排除高级别病变（ASC-H）、低级别鳞状上皮内病变（LSIL）、高级别鳞状上皮内病变（HSIL）、鳞状细胞癌（SCC）、不典型腺上皮（AGC）及腺癌（AG）。

1.3.2 高危型HPV检测：采用PCR检查技术进行HPV分析检测，包括HPV16.18.31.33.35.39.45.51.52.56.58.59.66.67.68共15种高危基因型。

1.3.3 病理检查：对所有宫颈筛查异常（TCT:ASC-US，HPV阴性病例除外）进行阴道镜下活检，由专业的病理科医师阅片确诊。病理诊断为HSIL和宫颈原位癌及宫颈鳞癌者列入研究对象。

1.3.4 统计学处理：采用SPSS 19.0统计软件进行统计分析，计数资料以例数或率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2015年1月至2018年12月发生HSIL共626例，原位癌及鳞癌80例，HSIL排名前五位的HPV型别依次为：HPV16，HPV58，HPV33及52（并列），HPV31，HPV18，宫颈原位癌及鳞癌排名前三位的依次为：HPV16，HPV18，HPV33。HPV16感染在HSIL（43.29%），原位癌及宫颈鳞癌（50%）中的发生率最高，但在两组之间发生率比较差异无统计学意义；在HPV18型感染的病例中，宫颈原位癌及鳞癌的发生率高于 HSIL，且差异有统计学意义（P＜0.05）；在HPV58型感染的病例中，HSIL发生率高于宫颈原位癌及鳞癌，且差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

3 讨论

宫颈癌是迄今为止唯一病因明确，可以早筛查早发现早治疗的恶性肿瘤，世界卫生组织/国际癌症研究机构研究表明，宫颈癌中HPV感染率为96%[3]，HPV作为一种宫颈癌的筛查方法，具有高敏感性，其敏感性可高达90%以上，可弥补细胞学的不足[4]。但并不是感染了HPV就会发生宫颈癌，HPV分为两大类，高危型和低危型，其中高危型 HPV 易造成宫颈癌前病变甚至癌变，而低危型HPV只造成宫颈低度病变或者湿疣变。近年来越来越多的研究者者认为高危型HPV持续感染可引起上皮细胞无限增殖，是造成宫颈癌发生的主要分子机制[5]。大量流行病学资料均证明HR- HPV（高危型HPV）感染与宫颈癌及癌前病变高度相关，病毒进入机体后可通过将自身DNA整合入宿主细胞中，进而对宿主的抑癌基因产生抑制作用，其中HPV16和18亚型是最常见的感染类型，HPV31.33.35.39.45.51.52.56及58亚型次之[6]。本研究中统计了HSIL及以上的常见高危型HPV各种类型，然而不同基因型的高危型HPV 致病强弱也不尽相同，因此进行高危型HPV的分型检测在宫颈癌和癌前病变中有重要的诊断价值和临床意义。

表1 不同高危型HPV基因型与宫颈病变情况[n（%）]

本研究中，统计了15种型别HPV，HSIL发生率从高到低依次为HPV16，HPV58，HPV33及52（并列），HPV31，HPV18。HPV16是所有高危型中致病性最强的型别，这已经成为共识，而感染HPV58者HSIL发生率（13.10%）仅次于HPV16，HPV33及HPV52感染者HSIL发生率（9.27%）并列位于第三。HPV58，HPV52，HPV33感染者HSIL的发生率较原位癌及宫颈鳞癌发生率高，两组间比较HPV58差异有统计学意义（P＜0.05）。研究表明HPV52.58基因型在亚洲宫颈癌中发挥着更为突出的作用，在中国，HPV52.58与宫颈癌的关系更密切[7]。从中可以看出HPV58，52这两种基因型致病性较强，应予以重视。

本研究中宫颈原位癌及鳞癌发生率从高到低依次为：HPV16，HPV18，HPV33。从表格中不难发现HPV16不论在宫颈癌前病变及宫颈鳞癌中发生率均为最高，在 HSIL中发生率为43.29%，在原位癌及鳞癌中发生率为50.00%，而HPV18在宫颈原位癌及鳞癌的发生率高于 HSIL，且差异有统计学意义（P＜0.05）。临床研究发现HPV16和HPV18型阳性的上皮内瘤变患者2年内发展成宫颈原位癌的概率分别是其他高危型HPV的3倍和2倍[8]。临床中HPV18在宫颈癌前病变中较少发现，这表明HPV18引起的子宫颈癌可能是从头开始，没有经过上皮内瘤变的过程，或者过程太快，通过传统方法检测不到，一种可能的解释是，与他类型的HPV相比，HPV18感染时E2基因被破坏地更早，导致HPV18更早地融合，再加上病毒载量大幅度减少，这可能解释了为什么HPV18相关疾病往往只有轻微的细胞学改变，而导致低估了潜在的组织学异常的严重性[9]，所以对于HPV18感染的患者应严密随访，避免漏诊。

随着HPV亚型与宫颈癌发病相关性的深入，HPV分型检测在宫颈癌筛查中的地位举足轻重[10]。由于早期宫颈癌通常没有任何临床症状，所以应做到早筛查早发现。宫颈癌筛查除了液基细胞检查以外，应重视HPV分型检测，它具有高敏感性，在一定程度上避免了细胞学检查假阴性造成的漏诊。但不同的HPV型别的致癌能力存在差异，HPV16.18.31.33.52.58具有高致病性应高度重视，及时转诊阴道镜，尽早发现癌前病变，防止宫颈癌的发生。