脑功能磁共振在抗抑郁药物治疗产后抑郁症前后的临床应用研究进展

吴雅莉 李华兵

摘要：产后抑郁症是产褥期常见的精神障碍疾病，产后抑郁的发病率较高，严重影响产妇的身心健康及家庭关系。目前产后抑郁症的治疗通常以抗抑郁药为主，但由于产后抑郁症的病理生理机制尚不明确，导致PPD的早期诊断、治疗方案选择及随访评价困难。随着磁共振功能技术的发展，人们对心理精神疾病的脑结构改变有了新的认识，为疾病的诊断与疗效评估提供了新的研究方法。本文就磁共振功能成像在产后抑郁症的药物治疗的临床应用研究最新进展作此综述。

关键词：产后抑郁症;功能磁共振;药物治疗;综述

【中图分类号】R445.2             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）13--02

产后抑郁症（PPD）是产褥期常见的精神障碍疾病，主要指产妇在分娩后由于各种因素刺激而产生抑郁情绪，是生理、心理、社会和环境等因素共同作用的结果[1]。产后抑郁的发病率较高，有研究表明，我国产后抑郁的发生率约为4.0%-15.0%，且发病率逐年升高。产后抑郁发生后，产妇出现一系列負性情绪，同时出现头痛及失眠等躯体性问题，病情严重者甚至存在自杀倾向，严重影响产妇的身心健康及家庭关系[2-3]。本文的目的是通过复习抗抑郁药物治疗产后抑郁症的功能磁共振相关的文献，发现药物治疗前后脑功能变化的规律，以增进对抗抑郁药物治疗的神经机制的理解，为发现产后抗抑郁药物治疗疗效评价。就PPD的磁共振功能成像在产后抑郁症的研究最新研究进展作此综述。

1.产后抑郁的病因

目前临床中对产后抑郁症病因研究并不一致，认为产后抑郁症通常涉及到心理、生理以及社会等诸多因素。也文献提出有精神病遗传家族史的发病率相对偏高。尹航等人其研究结果表明，女性患者在月经期间以及妊娠期间、围绝经期等阶段，均属于产后抑郁症的高发时期[4]。因为孕妇在妊娠期间，情感处于敏感阶段，面对周围所存在的环境变化，容易受到各种因素的影响，因而容易致使产妇出现理解及控制水平下降。神经内分泌因素、分娩方式、家庭关系、夫妻关系及新生儿健康状况等是影响疾病发生发展的重要因素。对于产妇分娩期间会产生一定的应激反应，出现紧张、焦虑及恐惧等心理问题，此类心理因素可能导致HPA轴的激活，5-羟色胺、皮质醇及儿茶酚胺的大量分泌及去甲肾上腺素的分泌不足，进而影响产妇的生理状况，分娩中易出现疼痛及宫缩乏力，延长产程时间，增加产后出血量，使生产时的危险性大大提高，而分娩后将会导致产妇出现一系列的负性情绪，影响其产后的康复进程[5]。

2.产后抑郁的治疗

产后抑郁是多因素相互作用的结果，其发病机制尚未明确，一般认为与遗传、内分泌及社会心理因素有关。研究发现，药物结合心理治疗可有效改善患者抑郁症状，促进康复。

2.1药物治疗临床中针对产后抑郁症的药物治疗主要采用神经阻滞剂与双相抗抑郁药剂共同联合，较为常见的抗抑郁剂包括了SSRII类、NaSSA类以及NDRI类。因为抗抑郁治疗是主要治疗方案，其中以选择性5-HT再摄取抑制剂的应用最为广泛，舍曲林及帕罗西汀均是选择性5-HT再摄取抑制剂，在抗抑郁治疗中均有较好疗效[6]。舍曲林及帕罗西汀均是治疗抑郁症的一线5-羟色胺再摄取抑制剂，通过选择性抑制5-羟色胺受体，刺激多巴胺神经元突触前膜上的5-羟色胺2A受体，阻断5-羟色胺的重吸收，抑制多巴胺的释放，降低突触前膜5-羟色胺浓度，延长并增加5-羟色胺的作用，发挥抗抑郁效果[7]。

2.2心理治疗心理治疗方法针对产后抑郁症患者的情绪改善，能够起到尤为关键的应用疗效。通过根据不同产后抑郁症患者所存在的有关心理问题，制定针对治疗方案[8]。所采用的心理治疗方法，主要包括了人际关心疗法、认知疗法、行为疗法等，能够更加行之有效的进行有关医学健康认知。心理干预需以心理支持为基础，综合性心理干预是将健康教育与应激处理和应对技巧有机整合，通过良好的沟通交流，了解患者心理异常的观点和应激发生时患者所采取的应对方式。同时通过对家属及患者的健康教育，使患者能够采取正确的应对方式，可对好友及亲属进行交流以宣泄不良情绪或采用角色交替法使产妇多角度考虑问题，以减少负面情绪，调整消极心态转变为积极面对，从而改善抑郁症状。也有文献报道音乐疗法和焦点转移疗法均可有效改善产后抑郁症状[9]。

2.3中医药治疗在中医治疗中认为疾病病发，一般来讲主要是由于患者的阴阳失衡，针灸通过经过经络，采用关元穴、心俞、脾俞、三阴交、足三里、神门等穴位，实现补血养心，更好的实现心理配合治疗，达到确切的产后抑郁疗效[10]。毛益波等[11]通过在产后抑郁症的治疗研究中，行氟哌噻吨美利曲辛片与甘麦大枣汤药物联用，行之有效的改善了产妇的产后抑郁症状。

3.功能磁共振在产后抑郁的研究

3.1功能性磁共振成像（fMRI）是一种检测大脑血氧饱和依赖水平变化的成像技术，这种血氧饱和水平变化是大脑在激活或静止状态下对神经活动变化的反应。目前众多研究报道的PPD患者脑活动异常区域主要分布在杏仁核、海马、扣带回、眶额叶、背外侧前额叶、内侧前额叶、顶叶及内侧颞叶等。

3.1.1静息态fMRI研究的发现静息态fMRI是病人在静息状态下完成的fMRI扫描，现有研究主要基于脑功能连接分析（FC），通过局部一致性（ReHo）、功能网络连接分析（FNC）及镜像同伦功能连接（VMHC）等方法对PPD患者的大脑功能改变进行分析[12-13]。Wang等[14]发现PPD产妇的扣带回、后扣带回、额叶、顶叶及额叶内侧回等ReHo值增加，颞叶ReHo值降低，与正常产妇后扣带回ReHo值降低不同，PPD患者后扣带回的ReHo值增加可能会导致其对负性情景的记忆增强，进一步增加负性事件对心理的影响。颞叶是记忆、情感及其他心理活动的中枢，该区域ReHo值减低与PPD患者的抑郁、焦虑及消极认知出现有关。为进一步了解大脑半球间的功能连接，Zhang等[15]通过VMHV方法对两组产妇进行分析，发现与正常产妇相比，PPD患者双侧背内侧前额叶、背侧前扣带回及眶额叶VMHC值明显下降，并与爱丁堡产后抑郁量表（EPDS）评分呈负相关。这可能导致患病产妇意识减弱，以及对情绪刺激的反应减弱。

3.1.2任务态fMRI研究的发现在母性行为中，健康母亲在面对自己孩子的面孔时，大脑双侧杏仁核和背侧前额叶的活动增强。但有多项fMRI研究发现PPD患者杏仁核在应对消极词汇刺激、面孔刺激及婴儿微笑刺激时[16]，活动不同程度减低。在接受抗抑郁药物或催产素治疗后PPD患者杏仁核对性刺激的反应增强。产后，正常母亲杏仁核活动增加，提示她们对威胁内容的敏感性增加，这对保护婴儿有利。PPD患者杏仁核对威胁刺激的活动减低会导致在面对问题时做出不正确的判断，对婴儿微笑面孔刺激的反应下降不利于母婴积极情绪的传递，影响母婴关系建立。同时，正常母亲在面对刺激时大脑存在左背内侧前额叶-左杏仁核连接和双侧杏仁核-右侧岛叶功能连接，而这些功能连接在PPD患者大脑中是受损的，前者影响大脑杏仁核活动对负面情绪进行社会性移情的调节，后者与母亲出现抑郁和焦虑症状相关[16]。因此，PPD的发病机制可能与大脑杏仁核活动减弱，并且与杏仁核-背内外侧前额叶与杏仁核-岛叶功能连接受损相关。

3.1.3 PPD疾病异常脑网络假说大量fMRI研究提示PPD的发病涉及多个脑网络异常，包括：（1）执行控制网络（ECN），該网络参与行为和情绪的认知调控[17]。（2）默认网络（DMN），通常默认网络在大脑执行复杂认知功能受抑制，在独自进行思维活动时被激活。（3）显著网络（SN），这个网络参与情绪调节和动机性刺激的显著性的监控，与自主神经系统、内脏运动系统和内分泌系统相互连接。这些网络功能上由背外侧前额叶、前扣带回、枕叶外侧皮质、顶下小叶、海马、杏仁核和膝下前扣带回等组成。

在关于静息态功能连接的研究中，PPD患者后扣带回-右侧杏仁核功能连接，背内侧前额叶皮层和楔前叶、后扣带回和前扣带回功能连接较对照组明显减低，提示DMN和AN的受损，这些神经回路连接改变可能在临床上表现为患者的自我评价和情绪感知的障碍。岛叶是整合与情绪相关线索的脑区，并通过广泛的边缘连接激活情绪反应。PPD患者岛叶在消极词汇与婴儿信号的刺激下出现不同激活模式，在消极词汇刺激下岛叶活动性增加，这种反应放大了患者的抑郁情绪;面对婴儿微笑时岛叶活动性减弱，可能影响母亲对婴儿的快乐的移情反应。

3.2脑结构结构磁共振是利用磁共振对大脑的灰质白质分布的形态进行测量，正常妊娠会导致母亲大脑的灰质白质体积发生改变。Kim等[19]利用基于体素的形态学测量发现，产妇大脑上、中、下前额叶、中央前回、中央后回、上顶叶、顶叶、岛叶及丘脑等中灰质体积均有增加。这些体积变化区域局限于与母亲行为和母婴互动有关的区域。但是到目前为止，还没有任何影像学研究对产后情绪健康的妇女与PPD患者之间的大脑灰质形态测量、体素形态测量、表面积和皮层厚度进行差异评估。此外还可以使用弥散张量成像（DTI）确定大脑白质内神经纤维束的位置、走行方向和部分各向异性指数（FA），可以对大脑白质微结构早期完整性进行检测。Silver等[18]的研究指出PPD患者左前肢内囊FA值明显降低，提示额叶皮层下神经回路紊乱和大脑半球结构连接中断。

4功能磁共振在产后抑郁治疗的临床应用

目前抑郁症的治疗通常以抗抑郁药为一线治疗手段，但由于抑郁症的病理生理机制尚不明确，抗抑郁药物治疗的机制不明，也缺乏客观预测疗效的方法，因而抑郁症常需经历多次“试错治疗”后才确定有效治疗方案。功能磁共振成像技术为抑郁症的机制研究及疗效评估提供了新思路及新手段，在抑郁症的研究中主要采用的是任务态和静息态研究。

4.1抗抑郁药物治疗前后局部静息态脑自发活动的变化主要通过低频振荡振幅（ALFF）和比率低频振荡振幅（fALFF）衡量局部自发脑活动。冯晓荣等[20]发现在3个月抗抑郁治疗后，患者组颛叶、双侧楔前叶、右侧眶额叶、右侧扣带回前部、扣带回后部皮质、双侧背外侧额叶及右侧枕叶视区的fALFF值增高信号能够恢复到正常信号水平。

4.2局部一致性（ReHo）局部一致性测量空间上相邻体素时间序列波动之间的相似性，通过肯德尔系数来实现，反映局部脑区自发活动的一致性，ReHo值越大，说明局部脑区自发活动的同步性越高。抑郁症患者在认知决策、整合认知和情感的信息过程中存在困难，经抗抑郁药物治疗后能改善其相关脑功能活动，并使其从自我反刍思维中摆脱出来.这与临床上所观察到的患者犹豫不决、注意力不集中及心情低落的症状改善相一致。但抗抑郁治疗后仍存在部分脑区的活动如右侧楔前叶ReHo值低于正常水平，提示局部脑区神经元的活动未完全恢复至正常，这可能与药物服用时间短有关，也可能是抑郁症特质性变化。

4.3抗抑郁药物治疗前后静息态脑功能交互的变化有研究以前扣带回、杏仁核、苍白球纹状体、内侧丘脑、前扣带回为感兴趣区，在12例未服药抑郁症患者中考察了舍曲林治疗6周后任务态及静息态下这些脑区之间的功能连接发现，治疗6周后，虽然患者面对负性情绪图片刺激时，前扣带回和边缘系统脑区的任务态功能连接相较于正常对照仍下降，但患者组前扣带回和内侧丘脑及苍白球纹状体的静息态功能连接相较于正常对照在治疗后增加。这些静息态脑功能连接的变化，支持了以往研究者提出的抗抑郁药物治疗可增强皮质-边缘环路功能连接的假设。还有研究发现经SSRI类药物治疗后，杏仁核和右内侧前额叶、额中回功能连接增加，且增加幅度和抑郁症状改善正相关，但杏仁核和右后扣带回、楔前叶功能连接下降。

5.结语

目前研究者们采用功能磁共振成像技术来比较抗抑郁药物治疗前后的脑功能变化，已经获得了一些有意义的发现。未来研究应该发挥中国临床资源丰富的优势，联合多中心力量，在大样本产后抑郁症患者群体中，开展多种研究。比如，可以采用单一用药范式和标准化的诊疗方案，对产后抑郁症患者进行多时间点及更长时间的随访观察，以明确抗抑郁药物治疗过程中静息态脑功能的动态变化及长期用药的影响;可以比较不同临床特征的产后抑郁症患者，采用相同抗抑郁药物治疗后静息态脑功能变化的异同;可以比较不同抗抑郁药物对同类型产后抑郁症患者治疗前后静息态脑功能变化的异同等。

磁共振脑功能成像技术可发现抗抑郁药物治疗前后产后抑郁症患者脑功能活动的变化，为研究抗抑郁药物治疗的起效机制和发现疗效评价的客观标记提供了一种新的研究视角，并可望在未来成为一个蓬勃发展的研究领域。

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基金项目：湖南省创新引导计划项目（S2018SFYLJS0267）