三化汤治疗中风的研究进展*

李雯洁,黄 颖

(中国中医科学院医学实验中心,北京 100700)

中风是以半身不遂、肌肤不仁、口舌歪斜、言语不利,甚则突然昏仆、不省人事为主要表现的疾病[1],是我国成年人致残、致死的首位病因,在临床上有较高的发病率、致残率和病死率[2],且发病率具有上升趋势[3]。经典名方三化汤为金元时期医家刘完素所拟,用于治疗中风,经过千年来的传承与运用已被证实其有效性。全方由羌活、大黄、枳实、厚朴4味药组成,配伍方简而力专。方中羌活驱散外风,引诸药上达头部;大黄、枳实、厚朴3味药斡旋中焦气机。4药相伍,表里同治,升降相因,对治疗中风类疾病具有重要的启示意义。笔者通过基础研究发现,三化汤对脑缺血再灌注损伤大鼠的血脑屏障具有保护作用,且能改善损伤大鼠的神经功能缺损症状,但其配伍机制及作用机制尚不明确。笔者对三化汤治疗中风的中医学理论、组方分析、现代作用机制及临床运用方面进行综述,以期为该方的深入研究提供参考依据。

1 中风的中医学认识

中医学关于中风的病因学说十分丰富,可分为内因、外因两大类[4]。其中外风致病是我国古籍中最早出现的论述,《素问·风论篇》载:“风中五脏六腑之俞……各入其门户所中,则为偏风。”指出中风的病机为正气亏虚,外风侵袭。《金匮要略·中风历节病脉证并治第五》曰:“浮者血虚,络脉空虚,贼邪不泻……正气即急,正气引邪,僻不遂。”认为营卫气血虚弱,外风侵袭,使气血运行受阻,从而引起中风。《扁鹊心书》曰:“真气虚,为风邪所乘,客于五脏之俞,则为中风偏枯等证。”强调了外风侵袭在中风发病时的重要性。唐宋时期,内因逐渐得到重视。孙思邈在《备急千金要方》中指出“凡中风多由热起”,认为中风是由于热气太甚引动肝风上犯于脑所致,提倡病初应当涤痰清热以治标,养阴清热、平肝息风以治本。金元时期,经过各医家的思想碰撞,突出了中风病程中风、火、痰、虚、气、血的作用[5]。刘完素将前代医家的认识与自己的临床经验相结合,指出“中风瘫痪者……由乎将息失宜,而心火暴盛,肾虚衰不能制之”,认为中风的病机为心火暴盛,气血逆乱,上冲于脑,导致神窍闭阻,猝然昏倒不省人事。明清之后,内风学说逐渐成为主流学说。张锡纯指出中风的病因病机,言:“肝中所寄之相火,焮然爆发,挟气血而上冲脑,以致昏厥。”后代医家据此创立了镇肝潜阳、平息内风的治法。现代学者根据中风的临床特征,在外风、内风的基础上,提出瘀血、痰、滞、毒的重要性[6],认为气机逆乱以生瘀血、痰、滞、毒,这些病理产物又可使气机升降失司,导致脑窍闭阻,从而引发或加重中风[7]。因此,气机升降失常是中风的重要发病环节[8]。朱丹溪言:“治风之法,初得之当顺气,及日久即当活血,此万古不易之理。”[9]指出通过恢复气机有序的升降出入,可达到开窍通闭、治疗中风的目的。

2 三化汤的组方分析

2.1 三化汤整方研究

三化汤载于刘完素的《素问病机气宜保命集·中风论第十》,书曰:“中脏者,唇吻不收,舌不转而失音,鼻不闻香臭,耳聋而眼瞀,大小便秘结……宜以三化汤通其滞。”全方由大黄、厚朴、枳实、羌活4味药等分而成,主治中风外有六经之形、内有便溺之阻格。“便溺之阻格”说明不是单纯的大便不畅(大便不通或虽有大便但便干难解),小便亦不顺畅,体现了气机运行紊乱之病机[10],故三化汤治疗中风具有理气通滞之用。三化汤方中大黄为君药[11],逐瘀通经,泻下攻积;枳实为臣药,泻痞满,消陈腐;厚朴为佐药,行气消积。三药相伍,斡旋中焦之气机,中焦通畅,气行无阻则清气升而浊气自降,上逆之气得以从下而行,逆乱之气机得以恢复,失和之气血得以调和[12]。羌活为使药,不仅可发表邪,驱散外风,还能引三药上至巅顶,使药力直达病所。四药相配,升降相因,祛风理气,使“三焦之气无所阻塞,而复其传化之职矣”。[13]

2.2 单味药物作用

2.2.1 大 黄

《得配本草》记载大黄曰:“苦,大寒……性沉而不浮,用走而不守。荡涤肠胃之邪结,祛除经络之瘀血,滚顽痰,散热毒……”《本草原始》载大黄曰:“泻诸实热不通,除下焦湿热,消宿食,泻心下痞满。”均认为大黄性味苦寒,有攻积泻热、逐瘀通经之效。风能生热,而大黄能通腑泻热、逐邪外出以泻逆上之火[14],故其常用于中风急性期,以恢复逆乱的气机[15]。颜正华教授认为,中风病因不外乎虚实两端,虚责之气虚,实责之血瘀[16]。大黄在三化汤中并未后下,可见用其并非单纯攻下,还取其祛瘀之义[17],瘀血去而新血生,体现了其在中风治疗中推陈致新的作用。

2.2.2 厚 朴

厚朴苦,辛,温,有行气、消积、平喘的功效。《医方考》曰:“厚朴之温苦,可使下七气。”陈修园在《神农本草经读》中言:“中风有便溺阻隔症……俱宜主以厚朴也。”认为厚朴可通过调畅气机,对中风起到治疗作用。除此之外,厚朴性温味辛,其力不仅下行,还能上升外达[18],降中寓升,在本方中与大黄合用,消积导滞,可留大黄而不骤降,以达泻实满而不伤正之功。

2.2.3 枳 实

陶弘景在《本草经集注》中记载枳实曰:“除寒热热结……破结实,消胀满,心下急、痞痛、逆气……”可用其治疗痰浊阻塞气机之证,在三化汤中取本品行气消痰以通痞塞之功。

2.2.4 羌 活

《雷公炮制药性解》记载羌活曰:“气清属阳,善行气分……可发表邪……”该药轻清升发,直上巅顶,横行肢臂,不仅可尽搜风通痹之职,还可引诸药直达病所[19]。羌活味辛能散,清代冯兆张认为其具有“祛风豁痰顺气”之效。三化汤于沉降之药中配伍羌活,具有通经升清、宣窍于上、引诸药直达巅顶、理气机升降之效[20]。

羌活在三化汤方中发挥了重要作用。首先,羌活可驱散外风。吴昆在《医方考》中已言明在三化汤中“用羌活者,不忘乎风也”;汪昂在《医方集解》中亦认同此观点,认为三化汤中配伍羌活实乃“初中之时,外挟表邪,故用风药以解表”,强调了外风在发病中的重要性,指出使用羌活可发散外风,有利于病情好转。其次,羌活可直达病位。《本草备要》言:“巅顶之上,唯风药可到也。”羌活为风药,质轻气盛,可上达巅顶,直入于脑,发挥治疗作用。再者,羌活可载诸药上行。三化汤方中大黄、枳实、厚朴的作用集中在调畅中焦,羌活轻清上浮,故可载诸药上行,提高疗效。最后,羌活辛散,可鼓动气血,保持经脉畅通[11]。《景岳全书》曰:“盖其脉络不通,皆由血气……宜散而通之,如麻黄、桂枝、柴胡、羌活、细辛、白芷之属是也。”认为羌活可通痹宣络,能治疗中风所致的脉络不通、肢体痿废。羌活与大黄、枳实、厚朴3药配伍,将外风与内风有机结合,形成一升一降、一表一里、一寒一温的局面,进而调畅气机、宣通内外,颇有《金匮要略》所言“大气一转,其气乃散”之妙[21]。

3 三化汤治疗中风的现代机制

研究发现,三化汤组能有效改善脑缺血再灌注模型大鼠脑组织神经细胞排列的整齐性[22],降低缺血后脑组织含水量,且用药后大鼠脑梗死体积明显减小[23]。方中羌活与大黄配伍或发挥了重要作用[24]。

三化汤可有效减轻脑缺血再灌注后的炎症反应。樊凯芳等[25]研究表明,三化汤对脑组织的保护作用可能与降低老龄脑缺血再灌注大鼠脑组织中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的含量有关。三化汤还可降低脑缺血再灌注后大鼠脑组织中白细胞介素-1β(IL-1β)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的表达,提示三化汤能通过抑制脑缺血损伤后ICAM-1介导的炎症反应,减少脑缺血后的细胞凋亡[26]。

三化汤对脑缺血再灌注后的神经细胞具有保护作用。CUADRADO E等[27]认为,基质金属蛋白酶(MMP)参与了脑缺血的炎症反应、神经元损伤等机制。三化汤或许可以通过降低脑缺血再灌注后大鼠脑组织MMP-9的表达[28],达到保护神经细胞的目的。研究[23,29-31]证实,三化汤可以上调脑缺血再灌注大鼠脑组织Nav 1.1 mRNA的表达,推测三化汤可能是通过调控细胞膜上钠离子通道、阻止钠离子内流来保护缺血神经元的。有研究通过向脑缺血再灌注大鼠缺血侧的侧脑室内注射慢病毒介导的AQP4-siRNA证明,三化汤可以下调AQP4的表达,降低脑水肿程度,从而保护脑缺血再灌注后的神经细胞。三化汤还能通过调节Reelin信号通路的下游分子,下调Tau蛋白磷酸化水平,并可促进内源性神经干细胞的增殖、迁移和分化以发挥神经保护作用。大黄可能在保护脑缺血后的神经细胞方面发挥了重要作用[32-33]。

三化汤可增强缺血脑组织抗氧化功能。研究[34]表明,三化汤可升高SOD含量,降低MDA含量,提示该方能够增加脑缺血后机体清除自由基的能力,减少过氧化反应,从而保护脑缺血后的脑组织。研究[35]发现,在缺氧缺血的病理条件下,羌活可增强脑组织的抗氧化功能。

三化汤可减轻血脑屏障损伤。樊凯芳等[36]经股静脉向脑缺血再灌注大鼠注射伊文思蓝(EB)后采用比色法观察脑组织中的EB含量,结果表明,三化汤组大鼠脑组织EB含量明显低于模型组。在血脑屏障开放或受损时,S100B蛋白可由中枢到达外周血中,而三化汤组大鼠血清S100B蛋白含量明显低于模型组,说明三化汤可起到保护脑缺血再灌注大鼠血脑屏障的作用,这种保护作用可能是通过上调在跨膜蛋白与细胞骨架蛋白之间起着重要的中心作用的ZO-1蛋白的表达来实现的[37]。

曹淑霞[24]研究发现,三化汤除了具有对脑组织的直接保护作用外,还可改善老龄脑缺血再灌注大鼠的全血黏度。此为三化汤在临床运用时能提高患者远期疗效提供了依据。此外,三化汤可保护胃肠组织。三化汤可能通过降低脑缺血再灌注大鼠胃肠组织的TXB2含量、升高6-Keto-PGF1α含量,改善大鼠胃肠黏膜的缺氧缺血状态,对胃肠组织起到保护作用[38]。三化汤还可通过升高Na+-K+-ATP酶与Ca2+-ATP酶活性改善脑缺血再灌注后引起的胃肠组织能量代谢紊乱和离子平衡失调,从而保护胃肠组织[39]。目前,“肠-脑轴”学说认为,胃肠道和中枢神经系统之间存在信号传递,并具有调节中枢神经系统生理和病理过程的潜力[40]。三化汤对脑缺血再灌注大鼠脑组织的保护作用或许与其能改善胃肠道功能有关。

4 三化汤治疗中风的临床应用

三化汤治疗中风有较好的临床疗效[41]。孙国柱[42]认为,中风急性期的治疗应以祛邪为主,尽早使用三化汤可稳定患者病情。李海英等[43]认为,中风急性期给予三化汤进行治疗,可达到上病下取的效果,有利于醒脑开窍。袁敏[44]采用加味三化汤联合常规疗法治疗急性脑出血,治疗后,治疗组的格拉斯哥昏迷(GCS)评分高于对照组,美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分低于对照组,提示加味三化汤辅助治疗有利于改善患者的神经功能缺损,改善临床症状,提高治疗效果。此外,治疗组患者的血清IL-6和TNF-α水平均低于对照组,证明三化汤治疗机体内炎症反应的效果确切,可以提高患者远期疗效。李霞等[45]采用三化汤加味治疗急性中风,对照组给予常规治疗,治疗组在对照组治疗基础上加用三化汤加味治疗,治疗后,治疗组患者的中医证候积分及GCS评分均高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05),提示采用三化汤加味治疗能有效延缓中风急性期的病情进展。孟旭等[46]认为,芎菖三化汤具有理气通络的作用,以芎菖三化汤为基本方加减治疗急性中风患者60例,治疗2周后,患者患侧肌力明显提高。

杨正志等[47]在常规治疗基础上加用三化汤加味治疗急性脑梗死,结果发现,三化汤可改善患者的血流动力学指标。刘健红[48]采用三化汤治疗急性脑梗死28例,对照组根据病情给予溶栓、降纤、抗凝等西医基础治疗,治疗组在对照组治疗基础上加服三化汤,治疗2周后,治疗组患者血液黏稠度显著下降(P＜0.05)。上述临床研究均证实,三化汤可有效改善脑梗死患者的血液流变学,与基础研究结果部分相吻合,提示采取三化汤治疗可减少血栓再形成,或可降低梗死面积扩大的风险。朱树宽等[49]认为,三化汤不仅可用于中风急性期,还能通过调整大黄的炮制方法、煎煮方式及用量,将三化汤用于中风后遗症期,防止疾病复发。张志强等[50]采用利气平逆汤合三化汤加减治疗中风后顽固性呃逆,收效甚佳,认为三化汤可使腑气得通、逆气自降,从而促使病情好转。

5 小结与展望

气机升降失常是中风的重要发病环节,外风侵袭是中风的重要发病原因。三化汤方中大黄、枳实、厚朴理气沉降,使逆乱之气从下而行;羌活升清宣窍,使清气得以上升。一降一升,达到调畅气机、开窍通闭的目的。羌活为风药,驱散外风,表里同治,有利于病情好转。三化汤治疗中风的作用机制包括减轻炎症反应、保护神经细胞、抗自由基损伤、保护血脑屏障。临床采用三化汤加减及三化汤联合西医治疗中风,可改善中风患者的神经功能缺损程度,提高患者肌力,对患者血液黏稠度等指标亦有改善作用。

三化汤全方共4味药,方简力专,在调畅气机的基础上配伍祛风药治疗中风疗效明显,在实际运用中可在原方基础上进行加减以提高治愈率。总而言之,三化汤作为治疗中风的方剂具有重要的研究价值。然而,目前对于三化汤调畅气机升降的作用及祛风药羌活在该方中发挥的作用未给予重视,对其组方配伍的研究尚不深入,该方发挥治疗作用的机制亦尚不明确,因此,深入研究三化汤的组方配伍、明确其作用机制对于提高中风的临床疗效具有重要意义。