下肢深静脉血栓形成的中西医治疗进展

刘振斌， 王 刚， 李梦虎

深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，是仅次于心脑血管疾病的第三大血管疾病，且发病率逐渐上升。80%DVT见于下肢，下肢深静脉血栓形成会造成肢体肿胀、疼痛[1]，严重的会发生血栓脱落造成肺栓塞（pulmonary embolism，PE）甚至猝死，因而，下肢深静脉血栓形成的治疗成为临床研究的热点问题。近年来，随着新型口服抗凝药以及微创介入技术的广泛应用，并与祖国医学辨证治疗相结合，DVT的治疗取得了重大进步。众多中西医学者在此疾病的治疗方面取得了一定进展，本研究进行综述如下。

1 西医治疗

西医认为下肢深静脉血栓形成的三大因素是威尔逊三要素：血流缓慢、静脉壁损伤和血液高凝状态。随着研究的深入，新型口服抗凝药被应用于传统抗凝治疗，同时介入治疗的发展也为患者提供了更多选择。

1.1 保守治疗

1.1.1 单纯抗凝治疗 抗凝治疗是下肢深静脉血栓形成最基本的治疗措施，有效的抗凝治疗可以抑制下肢深静脉血栓的进展与复发，有研究表明有效的抗凝治疗可以减少50%的致死性PE发生[2]。血栓后综合征（postthrombotic syndrome，PTS）是继发于先前DVT的一种慢性静脉功能不全的形式，近端DVT后，它可影响50%的患者。目前对PTS尚无有效的治疗方法，其管理在于DVT后的预防，最佳的抗凝治疗是预防PTS的关键。在抗凝剂中，低分子量肝素与华法林同为临床经常使用的药物。低分子肝素需要皮下注射，患者往往无法自行完成注射，影响了患者依从性，而华法林治疗窗较窄，容易受食物或药物影响，患者需要频繁抽血监测凝血功能，增加了患者的痛苦，抗凝效果无法保证稳定，出血风险较大。目前利伐沙班等新型口服抗凝药物亦取得了良好疗效，美国胸科医师协会（American College of Chest Physician，ACCP）9指南初次推荐新型口服抗凝药（new oral anticoagulant，NOAC）[3]，而ACCP10中将NOAC如Xa因子抑制剂（利伐沙班等）及IIa因子抑制剂（达比加群等）作为治疗下肢深静脉血栓形成的首选用药，明确指出对腿部DVT或PE的非肿瘤患者，建议前3个月及以后使用利伐沙班等，而不使用维生素K拮抗剂[4]。对于早期DVT的非肿瘤患者，建议直接使用NOAC[5]。应用NOAC抗凝治疗，每天1～2次服药，应用方便，且无需监测凝血功能，患者依从性良好。新型抗凝药物由于抗凝疗效确切、药代动力学不受饮食影响，但对于新型抗凝药物的严重出血并发症目前尚缺乏特异性拮抗剂。

国外一项回顾性研究中描述了应用NOAC治疗的DVT复发率较低，但14%的年轻患者在治疗过程中有出血现象[6]。与低分子量肝素相比，使用NOAC的益处主要是无症状DVT的减少，但并未降低肺栓塞或有症状DVT的风险，且大出血的风险略有增加[7]。目前，单个患者抗凝时间及何时降低药物用量尚无统一标准[8]，一般情况下，临床上患者的抗凝周期为至少3个月，但临床患者个体差异较大，合并症往往复杂多变，因此，何时终止抗凝治疗及在抗凝过程中如何调整药物剂量成为困扰临床工作者的共同问题。

1.1.2 系统溶栓治疗 单纯抗凝治疗虽然常用来减少血栓复发和保护静脉瓣膜功能，但是无法使血栓快速溶解，而溶栓治疗是一种更加积极有效的选择，适用于无溶栓禁忌证的DVT患者[9]。目前，尿激酶和阿替普酶等是国内外下肢DVT溶栓治疗中最常应用的纤维蛋白溶解剂，能够使血栓溶解再通，保护瓣膜功能，可减少PTS的发生率。患者生活质量的改善程度与血栓溶解程度呈正相关[10]，但是系统溶栓一般通过外周静脉全身给药，溶栓药物用量大，存在较大出血风险，因此临床医生决策治疗方案时要将溶栓剂的使用风险与患者获益反复权衡，以确定哪些临床情况值得使用溶栓剂[11]。

1.2 介入治疗 尽管有NOAC相关的DVT治疗方面的最新进展，但下肢DVT患者中仍有相当一部分将在2年内出现不同程度的PTS[12]。全身性溶栓治疗虽然可以有效降低PTS和腿部溃疡的风险，但发生大出血的风险较高，因此不适合广泛使用。介入治疗旨在将纤维蛋白溶解药物直接递送至血栓局部或将栓子清除，从而降低所给药的药物剂量、缩短载栓时间及降低出血风险。近年来，DVT的腔内治疗方法日趋成熟，主要包括以下几个方面。

1.2.1 滤器置入 根据第10版“静脉血栓栓塞抗栓治疗指南”推荐，对于拟行导管接触溶栓（catheter-directed thrombolysis，CDT）、经皮机械血栓清除术(percutaneous mechanical thrombectomy，PMT)等的患者，可先行置入滤器，以防止致命性PE的发生。因为永久下腔静脉滤器由于长期留置体内出而现并发症，诸如滤器移位、断裂、下腔静脉闭塞及下腔静脉穿孔等，所以一般选择可取出滤器置入，血栓清除后予以滤器取出，减少滤器相关并发症。

1.2.2 CDT CDT即采用头端带有多侧孔的溶栓导管直接向血栓内灌注溶栓药物。其适应证为急性期、亚急性期中央型或混合型DVT；全身情况好，预期生存期≥1年、出血风险小；无抗凝和溶栓治疗禁忌。CDT有多种入路选择，有顺行和逆行入路两大类。顺行入路包括经胫后静脉、小隐静脉、腘静脉、股静脉等。逆行入路包括经对侧股静脉放置完下腔静脉滤器后，应用导管鞘“翻山”到患侧髂股静脉内，或者经颈内静脉穿刺把导管置入血栓内部。因为腘静脉血管比较粗，有利于压迫止血，是理想的穿刺点。如果腘静脉内血栓或狭窄闭塞，可选择小隐静脉或胫后静脉穿刺。不同入路各有优缺点: 逆行穿刺路径可在放置滤器同时进行操作，无需改变体位另行穿刺，但是因瓣膜阻挡，一般不易成功，且对静脉瓣膜损伤较大。通过腘静脉穿刺对静脉瓣膜损伤较小，利于操作；但需要改变体位为侧卧位或俯卧位，不利于长时间操作等。

马东明等[13]报道国内报道CDT联合滤器治疗急性下肢DVT疗效显著且安全可靠。魏立春等[14]在文章中指出CDT可以显著提高深静脉通畅率并降低PTS发生率。2017年史作磊等[15]研究显示CDT是治疗下肢动静脉血栓形成的一种可行方法,疗效确切,安全性较高。同年，国外一项报道提出接受CDT的急性下肢DVT患者的并发症风险较低。临床观察试验显示，单纯抗凝治疗的总血栓清除率为91.1%，高于CDT加抗凝治疗（87.0%），但两组的复发率无统计学差异（P=0.594）[16]。然而，与抗凝治疗相比，CDT的并发症和继发PE的风险更高，提示应收集更多证据以证明CDT的安全性[17]。此后，国内外专家对CDT的有效性及安全性进行了多次研究与报道，发现在急性期通过CDT治疗获得早期成功的急性症状性DVT患者较少出现PTS[18]，而CDT并不能有效预防近端DVT患者发展为PTS[19]。

1.2.3 PMT PMT即采用旋转涡轮或流体动力的原理打碎并经大腔导管抽吸血栓或用血栓清除器消除血栓，可迅速清除血栓。适应证为：急性期DVT、亚急性期髂股静脉血栓、重症DVT、有溶栓禁忌的急性期DVT。目前，国内可用血栓清除器有两种：AngioJet血栓清除器和StraubAspirex血栓清除器。PMT和CDT都是急性DVT患者的有效治疗方式，应用两种方式尽早清除血栓均有利于降低PTS发生率，PMT与CDT的治疗成功率相似，但经1年的随访发现PMT治疗患者PTS的风险较低[20-21]。早期应用PMT可以减少血栓，从而恢复静脉通畅并保护瓣膜功能，降低PTS的风险，但单独使用常有血栓残留的可能，因此，尽管有关于PMT可以在某些情况下单独用于治疗下肢急性DVT的报道，但仍需进一步长期试验以观测其远期有效性和安全性[22]。有研究显示PMT可以作为具有CDT相对禁忌证的DVT患者的安全有效治疗措施，并且急性DVT在接受PMT时可能取得更好的疗效[23]，PMT能缩短急性髂股静脉DVT患者的溶栓时间，减少溶栓药物的用量[24]，采用PMT治疗急性中央DVT的技术成功率为60%，其避免了在大多数无出血并发症的病例中进行溶栓的必要，可作为治疗急性DVT的首选方法[25]。就恢复静脉通畅、预防DVT复发及PTS而言，PMT对于急性股DVT是一种安全有效的治疗方法。与单独的CDT相比，PMT降低了PTS和出血并发症的风险[26]。赵健等[27]应用AngioJet机械血栓清除治疗急性下肢DVT取得了良好效果。

1.2.4 PTA和支架置入术 主要适用于髂股静脉的重度狭窄与闭塞者。髂静脉受压、变窄甚至闭塞，临床称之为髂静脉压迫综合征（May-Thurner syndrome, MTS），不仅可以造成静脉回流障碍和下肢静脉高压，导致下肢肿胀、静脉曲张、皮肤色素沉着及溃疡，也是继发髂-股静脉血栓的重要潜在因素。介入治疗MTS通常可以在仰卧位操作，局部麻醉下穿刺同侧股静脉放置血管鞘。造影显示髂静脉受压、广泛盆腔静脉网联通。由于静脉弹性回缩及解除静脉受压的需要，单纯球囊扩张无法有效解决患者髂静脉受压，选择放置支架是必要的。自膨胀镍钛或不锈钢支架最常用，直径通常是14～16 mm。一般需要扩展到双髂分叉或进入下腔静脉。适当的支架尺寸可以有效预防偏移和边缘狭窄。并非所有DVT均合并MTS，研究显示，对于合并MTS的VDT，同期PMT联合髂静脉支架植入治疗安全可行，初步临床疗效满意[28]。

腔内疗法以其创伤小、见效快的优势临床发展迅速，现已基本形成了滤器置入、血栓清除、PTA和支架置入、CDT和滤器取出的标准流程[29]。

2 中医治疗

1995年国家中医药管理局发布《中医病症诊断疗效标准》，确定了下肢DVT的病名——股肿。祖国医学发展初期即对本病有一定的研究，唐·孙思邈的《备急千金药方》记载道：“气血瘀滞则痛，脉道阻滞则肿”，其后至今历代医家认为本病属瘀血阻于筋脉，痹着不通，营血逆行受阻，水津外溢而致，病机不外乎瘀、湿、热、虚。

2.1 内服中药辨证施治 目前，本病的证候诊断尚无统一标准，病机不外乎瘀、湿、热、虚，临证治疗，必先辨明病机。

分期辨证为本病常用的辨证方法。阙华发教授[30]主张急性期多用川芎、桃仁、延胡索等活血行气止痛药，配以三七、蒲黄化瘀止血，生地黄、大黄凉血活血；缓解期多用当归、益母草、鸡血藤养血活血，伍三棱、莪术破血逐瘀。李令根教授[31]则认为无论何证，均需活血化瘀通络，并指出根据不同时期湿、热、虚与瘀的轻重予清利湿热、健脾化湿、益气活血之法。赵钢教授[32]将活血法贯穿治疗本病的始终，初期用破血逐瘀法中病即止，祛邪而不伤正气；中期以温阳活血法，使血得温则行；后期气血虚衰，补气活血，以气为血帅，气行则脉通。侯玉芬教授[33]认为整体观念是辨证之本，在分期辨证、局部辨证之前要把握患者整体状况才可使治疗方向不失偏颇，血凝湿阻为本病病机关键，然活血利湿之品易损伤胃气，故顾护胃气往往能事半功倍。王清任在《医林改错》中指明：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”。提示在发病学上必须更加重视脏腑虚损在发病中的意义。脾主统血，肝主疏泄，血行不畅则宜从肝脾论治，活血之中健运脾气，酌加白术、苍术之品，破瘀之时调达肝郁，适配柴胡、陈皮等药。

近年来，有不少学者对中西医疗法的效果做出了对比研究。薛佳乐等[34]对比传统西药治疗与自拟中药方股肿灵煎剂联合西药治疗急性下肢深静脉血栓的疗效，结果显示，后者疗效显著优于前者。股肿灵煎剂组成：金银花18 g，紫草10 g，黄柏10 g，苍术10 g，薏苡仁15 g，川牛膝15 g，丹参15 g，赤芍10 g，生地10 g，川芎10 g，红花6 g，水蛭5 g，青皮10 g，桃仁10 g，当归10 g，鳖甲10 g。此方以四物汤为基础方，在补血调血的基础上，加用大量活血、破血之品，更兼行气散结药，使得血随气行，适用于热瘀凝结而无气血虚弱之股肿初期治疗。李红哲等[35]则报道了传统西药治疗与中医辨证治疗下肢深静脉血栓迁延期的疗效对比观察结果，将迁延期下肢深静脉血栓辨证分为湿热下注型与气虚血瘀型，分别予清营解毒汤与补阳还五汤化裁内服及黄芪、煅石膏等分水调外敷，效果优于西药组。李长保等[36]报道自拟协定方股肿消治疗血瘀湿重型DVT的疗效，以破血逐瘀药加利水渗湿药组方内服对比口服华法林的疗效，前者疗效优于后者。由此可见，无论是在急性期还是缓解期，只要能正确辨证，合理组方，祖国医学均能对于DVT发挥较好的疗效。

股肿病程迁延，瘀、湿、热、虚常兼夹存在、互相影响，辨证用药重在权衡孰重孰轻，急性期以通为要，重在攻邪祛瘀，缓解期则宜攻补兼施。郭峰等[37]等发现，由于不同学术流派间对于股肿的辨证尚无统一标准，给学术研究与中医传承造成许多不便。纵观近年的相关报道，医家学者对股肿的辨证分型基本分为湿热下注型、血脉瘀阻型、气虚湿阻型[38]。然而，由于同证异名现象广泛存在，规范统一的证名与开展DVT辨证规范研究必将成为推进中医药治疗DVT进展的重要一步。

2.2 外用中药治疗 《医学源流论》有言：“外科之法，最重外治。但恰如《理瀹骈文》中所说：“外治之理即内治之理，外治之药即内治之药，所异者法耳。外治法也应根据病程的不同阶段，选用不同的外治药物和剂型。

侯玉芬教授[39]主张早期使用芒硝与冰片外敷，中后期以活血化瘀药物煎汤外洗，并依“血得热则行”灵活调节水温以达最优效果，侯教授亦将辨证之法巧妙运用于外治中，令将内服之药渣温敷患处，效果甚佳。另有壮药外用的报道也提到将药液趁热熏蒸患处，待温度降至70℃左右改为湿敷，降至45℃左右改为溻洗，可见外用药物的温度与疗效密切相关[40]。李小永等[41]将冰硝化瘀散研为细末加蜂蜜做成膏状外敷于患处，疗效显著。冰硝化瘀散组成：芒硝150 g，冰片10 g，大黄30 g，乳香30 g，没药30 g，地龙20 g，五加皮30 g，炒桃仁30 g，红花30 g，黄芪60 g，甘草20 g，大量活血散结消肿药物与补气药配伍，促进瘀血、津液流通，达到消肿的作用，缩短了治疗周期。防己茯苓汤为祛湿消肿常用方，《金匮要略》云：“肤中，四肢聂聂动者，防己茯苓汤主之”。莫婷等[42]将防己茯苓汤主方做成膏剂，并对比了此经典方内服与外用的疗效，证实外用疗效更优。由此可见，外治法在股肿治疗中发挥的作用不容忽视，合理辨证，正确调整外用药物剂型及温度，有利于改善症状、缩短病程。

3 中西医结合治疗

在西医治疗的基础上运用中药治疗，能发挥中医审证求因、辨证施治的优势，在调节人体凝血机制和加快血栓溶解的同时修复机体机能并改善血液流变学的作用，对下肢深静脉血栓的治疗上有着显著的作用。蒋鸿儒教授[43]认为治疗下肢DVT应标本兼治，采用静脉取栓术联合中药外敷的方式治疗患者45例，两个月后患者的总体治疗有效率为82.6%。吴澎等[44]在临床治疗下肢深静脉血栓患者时，采用尿激酶和低分子肝素钠溶栓抗凝的基础上加服活血利湿的方剂治疗，临床治愈率为53.5%，总体有效率达100%。吴刚等[45]采用中西医结合疗法治疗下肢深静脉血栓103例，患者在口服威利坦的基础上连续1个月加服补气活血化瘀方剂，结果显示该方法的治疗总有效率为86.6%，高于单纯西药疗法的69.4%。综合疗法是根据患者的病因病机及临床症状采取多种疗法如内服外贴、针药结合等相结合的治疗方式，该方法起效更迅速，作用更持久，疗效更显著，是下肢静脉血栓患者临床治疗的新趋势。王超等[46]在中西医结合治疗下肢深静脉血栓疗效及超声观察中指出，在抗凝的基础上联合中药，药方具体组成如下:金银花15 g，连翘15 g，赤芍20 g，丹参15 g，牡丹皮15 g，昆布15 g，路路通15 g，地龙12 g，水蛭12 g，土茯苓20 g，土鳖虫 10 g，全蝎12 g，蜈蚣2条。利用1000 mL沸水煎至300 mL，每日服用1次，连续服用3周，可以改善患者的凝血指标，提升治疗效果。崔丰收等[47]将123例下肢DVT患者随机分为对照组61例和研究组62例，两组均予以低分子肝素钙注射液治疗，研究组加用中药外敷分型治疗，两组均持续治疗20 d。比较两组治疗前后生活质量评分、临床效果及不良反应发生率。发现中西医结合治疗下肢DVT效果显著，可提高生活质量，且安全性较好。由此可见，应用西医治疗联合中药治疗效果良好。

4 展望

DVT的发病率逐年升高，危害人类健康，严重影响患者生活质量。传统抗凝治疗周期难以把握，系统溶栓治疗出血风险较高，腔内治疗方案虽日趋成熟，但有明确的适应证、禁忌证及时间窗的限制，且经腔内治疗费用高，亦存在血栓残留及复发风险。祖国医学发展过程中为我们积累了许多宝贵经验，现代药理学的发展让我们对中药有了更清晰具象的认识，也为指导配伍治疗提供了很大的帮助，同时，一些以中药提取物为主要成分的中成药制剂如丹参川芎嗪注射液等经证实对于DVT确有疗效[48]。最新研究提出了DVT治疗的免疫模型[49]，即通过中性粒细胞、巨噬细胞、内皮细胞等关键细胞的作用，利用血栓分解机制中的关键步骤治疗DVT，为DVT的治疗提供了新的发展思路。然而，免疫治疗的可行性、有效性及安全性还需要经过很长的周期去研究与验证。DVT患者数量庞大，急性期尽早手术去除血栓不失为最有效的选择，而更多的患者要面临的是慢性缓解期漫长的恢复与调节，在现代医学发展与祖国医学经验互证的时代背景下，选择内治与外治相结合，西医治急与中医调缓相配合似乎是使患者能够最大程度获益的选择。