创伤性下肢骨折后发生下肢深静脉血栓的发病率和部位及相关危险因素的研究进展

刘大伟， 王忠正， 王宇钏

创伤性下肢骨折（traumatic lower extremity fractures，TLEF），指的是因外在创伤性暴力损伤所致的骨折，故排除因病理、肿瘤骨转移、疲劳等所致骨折，按部位则包括股骨骨折、胫腓骨骨折、髌骨骨折、足部骨折等。大量研究发现，在髋部骨折手术[1-2]、择期髋关节[3]、膝关节置换术中[4-5]，深静脉血栓形成(DVT)的发生率很高，在多发伤患者中DVT的发生率也很高[6]。TLEF后人体处于高血凝状态，血管内皮受损，且骨折的肢体大多需要制动，加之手术带来的创伤，因此极易发生围术期DVT。虽然美国矫形外科医师学会(AAOS)和美国胸科医师学会(ACCP)均发布了关于多发伤和关节置换患者群体中DVT预防(prophylaxis)指南,但关于TLEF患者常规预防的指南却非常少[7-9]。而英国国家健康与临床优化研究所(NICE)发布的指南亦是如此，NICE建议对下肢石膏固定的患者进行用药预防，但并没有给出明确的建议[10]。深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）被认为是骨科患者发病和死亡的主要原因。据报道，如果不进行DVT预防，接受骨科手术患者中有30～50%会发生DVT[8]。在全膝关节或髋关节置换术后如果无DVT预防，DVT的发生率甚至会分别高达88%和50～75%[11-12]。与关节置换相比，多发伤患者或股骨近端骨折患者发生DVT的风险相对较低[8,13]。股骨近端骨折后，50%患者在近端可发现血栓，1.6%～11%的患者可能发生PE[8,14]。目前，人们普遍认为，主要的TLEF与DVT的高风险有关，但却很少有关于髋部以下骨折DVT发生率的详细研究。本文对近年来创伤性TLEF后发生DVT的发生率、部位及相关危险因素等数据进行整理归纳，使骨科医师进一步了解与DVT和PE相关的危险因素，减少DVT的发生率和并发症。

1 深静脉血栓形成（DVT）

DVT和PE是潜在的威胁生命的疾病。典型的血栓形成于筋膜下深部静脉内，并造成其部分或完全闭塞，通常情况下其症状较轻，容易被伤情掩盖而延误诊断，甚至是在发生PE后才进行相关检查。DVT发生的危险因素有很多，通常与Virchow的三联征有关，其主要因素有三个:血液流速减慢、高凝状态和内皮细胞改变[15]。此外，DVT还有明显的遗传倾向，这已经在大约30%左右的DVT患者中得到了证实[16]；影响凝血级联反应的突变与DVT的高发率有关，最常见的一种是对蛋白C具有抗性和抗血栓形成的V因子，该因子大量聚集会引起血液处于高凝状态。

年龄、妊娠、肥胖、活动障碍、吸烟、口服避孕药及下肢骨折本身也是DVT发生的危险因素[17]。发生在股深静脉和盆腔静脉的近端DVT，最容易造成肺栓塞，也是临床医师关注的重点。在股骨、盆腔静脉和下腔静脉中发生DVT(均为近端DVT)的患者中，有5%～27%发生PE[18]，而远端DVT发生PE的风险则要低得多。

PE的后遗症也非常多。尽管许多轻度PE是没有症状的，但有可能会发展成慢性肺动脉高压，成为PE的一个潜在后遗症。据报道5 - 10%的DVT患者可能会死亡，而这取决于发生栓塞时的临床表现，如呼吸困难、胸痛、晕厥、低血压、静脉阻塞、休克和心肺骤停等，临床表现越严重死亡率越高[19]。此外，即使没有发生PE，DVT的长期存在也可能会造成不良影响，有研究表明DVT持续存在5～20年后，就可能会出现血栓后综合征，症状包括剧痛、痉挛、沉重感、瘙痒、感觉异常和肿胀等，这些可能都是由静脉功能不全造成的[20]。临床中辅助诊断DVT的方法有很多，其中静脉造影检查最为准确；而彩色多普勒超声在临床中应用最多，因为其易于操作、对患者无创伤、相对便宜且灵敏度和特异性高；磁共振静脉造影和计算机断层静脉造影也可用来辅助诊断DVT，但在临床中很少应用；d-二聚体水平检测对内科患者诊断DVT很有帮助，但对术后患者d-二聚体水平升高的解释尚不明确，有研究表明，患者在经受像关节置换等手术后d-二聚体水平明显升高[21]。

2 TLEF后DVT和PE的发生率

2.1 股骨骨折 1961年，Sevitt等[22]对没有接受抗血栓预防治疗的死亡患者进行了尸检，发现7例股骨干骨折的患者中有6例(86%)存在DVT；此外，在17例相同骨折的患者中有9例(53%)诊断为PE。1996年，Abelseth等[23]的一项研究报告了在下肢骨折术后无任何DVT预防的情况下DVT的发生率，他们对102名参与研究的患者术后第9天进行静脉造影检查，在29例患者的双侧腿部检测到33个肢体存在DVT；102个人有20例为股骨干骨折，其中8例（40%）存在DVT。同年，Haentjens等[24]进行了一项研究，对TLEF患者治疗期间应用低分子肝素进行DVT预防，在损伤后10天至6周行双下肢超声检查，发现只有1例股骨干骨折患者发生DVT。Wenzl等[25]对一种低分子肝素（达肝素钠）在骨科创伤患者中的应用进行了前瞻性分析，发现使用达肝素钠后411例中有10例（2.4%)的股骨骨折患者发生DVT。Wang等[8]回顾性分析159例股骨骨折，发现其术前DVT达到了40.2%，其中近端DVT为11.9%；术后DVT发生率为55.4%，近端DVT为14.5%。

髋部骨折是股骨骨折中最常见的骨折类型，包括股骨颈骨折和粗隆间骨折，好发于老年人群，占老年人骨折的32%～40%；由于高龄、合并基础疾病、服用药物等因素，相较于股骨干骨折和股骨远端骨折，此类骨折围术期DVT发生率更高。Zhang等[26]回顾性分析了463例髋部骨折患者，患者平均年龄为73岁，尽管进行了常规DVT预防，作者仍发现其术前DVT患病率达到35%，未受伤侧为13.6%，术后患病率升至57.2%，未受伤侧患病率升至25.1%。Wang等[8]将股骨颈骨折和粗隆间骨折进行了单独分析，发现股骨颈骨折术前DVT发生率为30.7%，术后为52.6%，而粗隆间骨折术前DVT发生率为35.5%，术后为44.9%。此外，作者按照DVT的部位将其分为近端和远端血栓，二者的发生率分别：股骨颈骨折近端DVT发生率于术前为2.7%，术后为8.3%；粗隆间骨折近端DVT发生率于术前为3.3%，术后为4.7%。

股骨不同部位的骨折其术前、术后DVT发生率变化很大，与年龄、预防血栓药物、检测或筛选方法密切相关，由于股骨近端骨折多发生于老年人群，因此在临床实践中应对此亚组人群重点监测，优化术周疾病，防止不良血栓栓塞性事件发生。此外，未受伤侧血栓占有一定比例，应引起重视，在筛选或检测时不要疏忽遗漏掉对侧肢体静脉的潜在血栓。近端血栓发生率在15%左右，由于其向近心端转移导致肺栓塞几率增加，因此在围术期应重点监测，针对性预防，发生血栓时及早干预，必要时急诊介入干预。

2.2 胫骨骨折 Sevitt等[22]报道对10名死亡的胫骨骨折患者进行尸检，发现有6名（60%）患者存在PE。1968年，Hjelmstedt等[24]对55例胫骨骨折患者（包括手术和保守治疗）的受伤和未受伤下肢进行了静脉造影检查，发现43.6%的患者发生DVT，所有患者治疗期间均未进行抗凝预防。另一项研究报告了28例胫骨平台骨折中有12例（43%）发生DVT和54例胫骨干骨折中的12例（22%）发生DVT，还有8例(12.5%)胫骨平台骨折患者中有1例发生DVT[25]，所有患者均没有进行DVT预防。Zhang等[26]回顾性分析152例胫骨干骨折，发现术前血栓发生率为26.9%，术后血栓发生率升至30.3%，近端血栓发生率较低，为3.9%～4.6%。同样在这项研究中，作者将胫骨平台骨折和胫骨远端骨折分别进行了分析，发现二者术前术后血栓发生率分别为：胫骨平台，术前血栓发生率23.9%，术后血栓发生率45.4%；胫骨远端骨折术前血栓发生率为19.7%，术后血栓发生率为21.0%[26]。从这些数据中，我们可大致判断出：随着骨折位置的升高，围术期血栓的发生率是不断上升的，有助于临床医生判断不同部位骨折的发生危险。另外，有部分学者对胫骨不同骨折部位的血栓预防进行了探究，并取得一定的结论。Wenzl等[25]观察了应用肝素预防的209例胫骨平台骨折患者，其中26例(12.4%)发生DVT，他们还发现胫骨和足部骨折患者也发生DVT，但并未对受伤部位做进一步详细划分。Goel等[27]进行了一项前瞻性随机双盲对照试验来分析膝关节以下单侧移位骨折后DVT的发生率，患者被分为两组，分别应用低分子肝素和安慰剂进行干预，术后2周进行静脉造影检查，发现与其他骨折相比，胫骨平台骨折术后DVT发生率更高。

2.3 髌骨骨折 与下肢其他部位骨折相比，髌骨骨折后血栓发生率相对较低，可能与其损伤小、血运受影响小、系统性反应低等有关。目前关于髌骨骨折后血栓的文献相对较少。Wang等[8]回顾分析了59例髌骨骨折，发现其术前、术后DVT发生率分别为15.3%和25.4%，近端血栓为1.7%。肖磊等[28]对膝关节骨折患者入院后发生血栓情况进行了评估，发现50例髌骨骨折中有15例发生血栓，包括小腿静脉丛的血栓，总发生率为30.0%。在另外的诸多非特异性研究髌骨骨折后血栓的文献中，其报道的血栓均为术后血栓，发生率小于5%[29-30]。因此，对于此类骨折，并不支持常规进行血栓预防。

2.4 踝关节骨折 为了评估腓骨远端移位骨折后应用带止血带和不带止血带进行的内固定效果，Maffulli等[31]进行了一项随机试验，并分析了相关并发症，所有患者均未进行DVT 预防，40名患者中2名(5%)患者在手术中使用止血带，这2名患者在术后经静脉造影和多普勒检查证实均存在DVT，而在未使用止血带进行手术的患者中，均未发现DVT。Wang等[32]也集中研究了腓骨远端骨折，报道了3例踝关节骨折患者在未进行预防的情况下发生了PE，但Wang等[32]并没有进行队列研究分析，只是对这3例发生PE病例进行了报道，因此没有提供与发生率有关的确切数据，该3例患者均在术后2-4周发生血栓栓塞，该研究认为踝关节骨折患者术后2-4周内发生血栓栓塞的风险较高。Lapidus等[33]对踝关节骨折患者发生下肢DVT的探查方式的敏感性进行了分析，发现彩色超声多普勒具有高敏感性和高阴性预测值，安全可靠，对于探查无症状性DVT以及排除阴性DVT尤其可靠；此外，Patil等[34]对未进行任何DVT预防的稳定性踝关节骨折进行研究，所有患者均采用膝关节以下的石膏固定术进行治疗，3-7周后去除石膏行CDS检查，发现只有5%患者有DVT且均无症状。2007年，Lapidus等[35]对踝关节骨折进行了另一项研究，分析低分子肝素与安慰剂的DVT预防效果，术后对踝关节行石膏支具固定或矫形器固定，研究发现接受低分子肝素治疗患者中有21%的患者出现DVT，而在未接受DVT预防治疗的患者中DVT发生率为28%。

TLEF后DVT发生率为5%～86%，股骨骨折患者DVT的发生率最高，其次是胫骨平台骨折患者，而胫骨干骨折和踝关节骨折DVT的发生率几乎相同。这些研究清楚地统计了股骨、胫骨和踝关节骨折后DVT的发生率，下肢其他骨折很可能也存在类似的风险。除Sevitt[22]的研究外，大多数研究者未报道过PE，作者进行了一项尸检研究，发现分析的病人中还可能存在其他严重疾病。因此，这些研究统计的DVT和PE发生率具有一定的局限性，并不能表示所有TLEF患者的DVT发生率均与该研究相符，而关于TLEF后PE发生率的确切数据至今未见报道。

2.5 足部骨折 目前关于足踝部骨折围术期发生血栓的文献较多，但单独研究足部骨折的相对较少。Jupiter等[36]采用国家级创伤数据库纳入了2007～2016年的足踝骨折数据，发现DVT的发生率为0.28%，而肺栓塞的发生率为0.21%，此外作者还探究出几个相关危险因素，如男性、复位方式（切开复位）、有慢阻肺病史以及高血压等，作者建议这些危险因素可以作为患者个体化危险评估，但是作者也认为常规预防的优势尚无充足证据支持，仍处于探索之中。同样，在另一个大样本足踝骨折研究中，Shibuya等[37]也发现了DVT和PE的极低发生率，均小于0.3%。因此作者得出结论，认为足踝创伤骨折时不应常规进行药物预防血栓栓塞性并发症；相反，个体化评估相关危险因素并进行危险分层更具临床价值。Huntley等[38]回顾分析了5466例足部疾病（包括骨折、慢性病、畸形等），发现DVT总体发生率为0.6%，作者认为虽然足部手术发生血栓栓塞并发症罕见，但对于高危人群（基于危险因素）则应重点进行化学预防。

据我们所知，目前只有一篇文献探索单独的足部骨折后发生DVT。Ma等[39]回顾性纳入了537例足部骨折，其中28例存在术前DVT，其发生率为5.2%，单发足部骨折比伴发骨折DVT发生率更低，为2.9%，血栓发生的中位期为骨折后4.2 d，作者认为没必要对足部骨折进行常规药物预防，对一些高危人群，如伴发其他部位骨折则应重点监测血栓发生，常规化学药物预防。

3 TLEF后DVT的发生部位

Weiss等[40]最近发表了对7557名患者的回顾性系列研究，其中有40人发生下肢DVT。单侧下肢损伤发生DVT的患者有14例(6例枪伤，5例胫骨/腓骨骨折，2例股骨骨折，1例跟骨骨折)；其中12例（86%）患者在受伤一侧出现了血栓；而另外26例无单侧损伤的DVT患者与DVT发生部位无明显相关性，这项研究表明，DVT主要发生在下肢骨折一侧。与该研究结果相反，Sevitt等[22]研究表明，有62%的患者在单侧股骨或胫骨骨折后，DVT不仅发生在受伤一侧，而是发生在双侧，单侧肢体出现DVT并不常见，受伤下肢与未受伤下肢DVT的发生率相似，但是，该研究是一项尸检研究，也说明该类患者伤情较重，这可能会对研究结果有一定影响。

Maffulli等[31]研究发现，有5%的患者在使用止血带对腓骨远端骨折进行手术后，小腿发生了DVT。而据Patil等[28]的研究报道，石膏固定治疗踝关节骨折后DVT的发生率同样为5%，5例DVT患者中仅有2例位于小腿近端，1例位于腘静脉，1例位于股浅静脉。一项对253例TLEF患者进行DVT筛查研究发现，在27例DVT中有24例局限于小腿，3例血栓累及股静脉近端。由于作者没有对不同的骨折类型进行区分，因此无法将不同的骨折与DVT的发生部位进行相关性分析[25]。

4 TLEF后DVT发生的相关危险因素

TLEF后，有许多危险因素与DVT的发生有关，早期识别相关危险因素对优化治疗和早期预防尤为重要。目前，大多数数据来自相对较小的回顾性病例系列研究，而不是大量的前瞻性研究。因此，这些研究并不像预期的那样准确。许多学者将肥胖和年龄(40岁)与DVT的发展相联系[17]，且随着年龄的增长，DVT的发生率随着年龄每增加1岁而增加5%，但这项研究主要是在创伤患者人群中进行的。其他危险因素还包括吸烟、静脉曲张、激素治疗以及恶性肿瘤。既往诊断为DVT或PE也是一种危险因素，因为它可能在一定程度上体现个体的易感性[28]。Abelseth等[23]对DVT与下肢骨折手术治疗相关的危险因素进行了研究，他们认为术中使用止血带，延长手术时间超过105 min，从损伤到手术延迟超过27 h，会导致血栓栓塞性疾病的发生。雷英等[41]对167例髋部骨折进行分析，以超声阳性结果为诊断DVT标准，多因素分析结果显示吸烟史、D-二聚体水平、肥胖、RAPT评分、高血压、糖尿病、冠心病及手术时间超过150min是髋部骨折术后发生下肢DVT的独立危险因素。李嘉浩等[42]对490例下肢骨折患者发生健侧肢体深静脉血栓的发生率和相关危险因素进行了探讨，作者证实，尽管在住院时间使用抗凝剂预防，仍有健侧肢体深静脉血栓发生，发生率达到19.84%，年龄和术后第一天血浆D-二聚体水平升高是影响健侧肢体DVT形成的危险因素。费晨等[43]回顾性分析了148例胫骨平台骨折患者资料，发现术前深静脉血栓发生率为43.9%，术后发生率达到52.7%，均以远端为主，并分别采用多因素的Logistics回归分析确定了术前和术后深静脉血栓形成的危险因素，作者还建议对于中老年骨折患者应通过动态监测D-二聚体的方式结合下肢静脉超声早期诊断是否有深静脉血栓的发生，并酌情加快手术进度，以降低术后下肢深静脉血栓的发生。此外，学者还确定了骨科手术后发生DVT的其他危险因素通常包括血栓形成的家族史、住院和固定时间的延长，以及中风、败血症和股静脉置管等[15]。

5 TLEF后机体炎症免疫应答对DVT的影响

目前，越来越多的证据表明炎症免疫应答与DVT之间有密切的联系，单核细胞、血小板和嗜中性粒细胞等炎性因子在DVT的发展中起着重要作用。然而许多文献表明，严重创伤、应激败血症和失血均能导致全身炎性反应综合症，使机体中性粒细胞、血小板等炎性细胞反应性增多，而中性粒细胞提供DVT的原始刺激，并募集在凝血级联中活跃的其他细胞，血小板产生循环微粒加速了血液凝集[44]。在过去的几年里，许多学者对炎症与静脉血栓形成之间的关联进行了研究。Paydar等[45]在其血栓研究中心对2007-2013年全部血栓患者进行分析，发现高血小板与淋巴细胞比值会导致诱发DVT的风险增加3倍。Zhu等[46]通过对853例初次行全膝关节置换的患者进行回顾性分析，发现全膝关节围手术期淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）和单核细胞与高密度脂蛋白比值（MHR）与DVT显著相关。徐荣良等[47]纳入骨盆及下肢骨折手术患者120例，发生术后血栓者48例，发现血栓组和非血栓组在术前NLR（中性粒细胞/淋巴细胞比值）、RPR、D-二聚体水平等方面有明显差异，且作者发现NLR与RPR联合检测诊断效能优于D-二聚体。汪文锐等[48]随机选择深静脉血栓患者180例，对比健康对照组的216名健康体检者，分析两组的炎性细胞水平，发现深静脉血栓组的淋巴细胞计数比健康对照组明显降低，多因素分析显示NLR、D-二聚体与深静脉血栓发生独立相关。在最近小鼠模型中进行的一项研究表明，血小板，中性粒细胞和凝血因子XII在静脉血栓形成的病理生理中起着作用[44]。因此，对创伤性下肢骨折患者进行炎症免疫学检测分析对预防DVT也非常重要。

6 TLEF后DVT的预防

目前，学者们对TLEF患者DVT的最佳预防方法仍存在争议。虽然胸科指南对多发伤患者、脊髓损伤、烧伤患者和行关节置换患者如何进行DVT预防提供了广泛的指导作用，但很少涉及下肢骨折患者，仅简单描述为“我们建议临床医生对于膝关节远端损伤不常规使用血栓预防”(2A级证据)[9]。虽然AAOS已经发布了支持使用乙酰水杨酸(阿司匹林)、低分子肝素和华法林来对行关节置换术患者进行DVT预防，但对于创伤患者如何进行DVT预防[8]仍未提及。除此之外，NICE指南对髋部骨折、重大创伤、脊柱损伤和下肢石膏支具的佩戴，并提供了详细的用药建议，如磺达肝癸钠、低分子肝素、利伐沙班和普通肝素作为药物预防，除此之外还包括其他措施，如活动；然而，对于不同的TLEF并没有给出详细的指导措施[10]。

虽然关于多发伤、髋部损伤以及关节置换术后DVT的文章有很多，但很少有学者直接对不同下肢骨折后DVT的化学或物理预防方法进行研究。Batra等[49]随机对英格兰、威尔士和苏格兰医院的73名初级医生进行匿名电话问卷调查，有70人完成了这项调查，该研究是为了掌握单纯足部骨折、踝关节骨折、胫骨/腓骨骨折和跟腱断裂采用石膏固定治疗后DVT预防应用情况，结果发现仅有少部分医生（8.6%，8.6%，12.9%和14.3%分别对应足部骨折、踝关节骨折、胫腓骨骨折和跟腱断裂患者）常规应用化学药物预防DVT的发生，多数医生（75.7%，62.8%，52.8%和54.3%）没有常规应用化学药物对患者进行DVT预防。此外，一些医生只对高危患者或住院患者进行血栓栓塞预防。本研究强调了医疗机构和外科医生在应用DVT预防方面存在差异，尤其是在治疗策略方面，大多数医生使用低分子肝素或乙酰水杨酸进行DVT预防，其他药物还包括低分子肝素、乙酰水杨酸或华法林。

Goel等[27]进行了一项前瞻性随机双盲对照试验，对需要手术固定的膝关节下单侧骨折后DVT的发生率进行统计分析，采用双侧静脉造影评定有无DVT的发生，所有受试者中有127名患者使用低分子肝素作为预防，111名患者使用安慰剂对照，结果发现两组之间无显著差异，12.6%的安慰剂组患者发生DVT，8.7%的低分子肝素组患者发生DVT。同样，Lapidus等[33]进行了一项为期5周的随机安慰剂对照研究，验证应用低分子肝素预防踝关节骨折患者DVT的有效性，结果翻修低分子肝素组DVT发生率为21%与安慰剂组28%的DVT发生率无显著差异。

Kujath等[50]对采取保守治疗的下肢损伤患者进行了一项前瞻性随机研究，所有患者均采用下肢石膏外固定进行治疗，根据患者接受低分子肝素预防和无DVT预防进行分组，包括126例(低分子肝素预防)和127例(无DVT预防)患者，所有患者平均17.1天后进行超声检查，研究结果发现253名门诊患者在石膏至少固定7天后复查发现有27人出现DVT，其中6人为接受DVT预防组，每天皮下注射0.3 mL低分子肝素作为预防，21人未接受DVT预防，说明通过低分子肝素的干预，DVT的发生率从16.5%下降到4.8%。此外，在使用DVT预防进行干预时，韧带和软组织损伤患者的血栓发生率分别从11.3%降至2.4%和从29%降至10.3%。Wenzl等[25]报告了一项对创伤患者使用低分子肝素进行DVT预防的前瞻性分析，研究计算了DVT的发生率，然而遗憾的是，该研究没有进行安慰剂对照实验。

7 展望

深静脉血栓形成(DVT)是骨科创伤患者一个严重的并发症。然而，由于缺乏有效数据，TLEF后DVT的发病率仍有待确定，关于TLEF患者最佳DVT预防也存在争议。TLEF后DVT的发生率在2.4%至86%之间，但这还取决于骨折因素、预防措施和目前的危险因素。股骨骨折是发生DVT的高危因素，损伤部位在肢体越远端，其DVT的发生率越低。虽然血栓脱落造成栓塞是非常危险的，但近端血栓形成的风险很低，临床上近端DVT在下肢骨折患者中的发生率仍不明确。虽然深静脉血栓往往发生在受伤的肢体一侧，但对侧未受伤肢体的预防和检查也不能忽视。低分子肝素是最常用的化学预防方法，乙酰水杨酸和华法林也经常被使用，但关于药物选择目前尚无明确共识，最佳的治疗方法和治疗时间也没有统一的标准。TLEF发生DVT的危险因素似乎与骨科手术后发生DVT的危险因素较为相似，医生或医疗相关的危险因素包括创伤后延迟手术、止血带的应用和延长手术时间。总之，相当比例的下肢骨折患者会发生深静脉血栓，尽管当前存在很多种治疗策略可以帮助防止DVT和PE的发生，但最佳方法和治疗时间仍然值得探讨。为更好地掌握DVT在这一患者群体中的发生风险，以及制订最佳的预防策略，仍需要我们在这一领域进行更深入的研究。