中成药临床综合评价技术规范

张强 王志飞 谢雁鸣 黎元元 王连心 刘峘 耿洪娇 崔鑫 刘福梅 孙春全 魏瑞丽 张利丹

摘要 药品临床综合评价为药品上市后临床定位、资源配置、医保与基药准入等工作提供了有效的依据。中成药临床综合评价除了满足一般药品综合评价6个维度外，还应考虑中医药特色。目前对于中成药临床综合评价研究的具体实施环节和评价方法比较模糊，因此制定中成药临床综合评价技术规范迫在眉睫。起草组遵循《中国药品综合评价指南参考大纲（第二版）》以及《药品临床综合评价管理指南（2021年版试行）》等文件的相关法规要求，经过文献复习和专家讨论论证，结合多项中成药临床综合评价研究的实践经验，制定了中成药临床综合评价技术规范。本规范包括了中成药临床综合评价的临床定位、资料获取、质量控制、评价内容与方式、各维度的评价技术方法等方面，为中成药开展临床综合评价工作提供方法学指导，使评价过程及结果更加科学合理。

关键词 中成药;临床综合评价;技术规范;中医药特色;临床定位;临床价值

Abstract The comprehensive clinical evaluation of drugs provides an effective basis for the clinical positioning，resource allocation，medical insurance and access of basic drugs.In addition to meeting the six dimensions of general drug comprehensive evaluation，the clinical comprehensive evaluation of Chinese patent medicine should also consider the characteristics of traditional Chinese medicine.At present，the specific implementation links and evaluation methods of clinical comprehensive evaluation of Chinese patent medicine are relatively vague，so it is urgent to formulate the technical specification of clinical comprehensive evaluation of Chinese patent medicine.The drafting group has formulated the technical specifications for clinical comprehensive evaluation of Chinese patent medicines in accordance with the relevant regulatory requirements of the reference outline of the guidelines for comprehensive evaluation of Chinese medicines （Second Edition） and the guidelines for the management of clinical comprehensive evaluation of drugs （trial version in 2021），after literature review，expert discussion and demonstration，and in combination with the practical experience of a number of clinical comprehensive evaluation studies of Chinese patent medicines.This specification covers the clinical positioning，data acquisition，quality control，evaluation contents and methods，evaluation technology and methods of various dimensions of the clinical comprehensive evaluation of Chinese patent medicines，so as to provide methodological guidance for the clinical comprehensive evaluation of Chinese patent medicines and make the evaluation process and results more scientific and reasonable.

Keywords Chinese patent medicine; Comprehensive clinical evaluation; Technical specifications; Characteristics of traditional Chinese medicine; Clinical positioning; Clinical value

中圖分类号：R288;R289.9文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.22.024

药品临床综合评价是药品上市后研究的重要内容，也是提升卫生健康资源配置效率、优化药品使用结构、完善国家药物政策的重要途径。药品临床综合评价是评价主体运用多种评价方法和工具对药品开展的多维度、多层次的综合研判，其的核心内容是临床证据和临床价值评估。目前现有的中成药临床综合评价研究质量参差不齐，核心要素不明显，技术层面较弱化，难以体现其临床价值[1-2]。因此，亟须制定一个成熟、详尽的技术规范，为中成药临床综合评价提供方法学指导，使综合评价过程及结果更加科学合理。

1 中成药临床综合评价技术规范的制定

近年来，医保和基药准入、药品定价与报销、药品的监管评估等的决策都要求药品在安全性、有效性、经济性等多维度有评价证据地支持[3]。2015年，中国药品综合评价项目组发布了《中国药品综合评价指南参考大纲（第2版）》，明确了药品应从安全性、有效性、药品质量、经济性、顺应性及临床价值等多个方面评估，为药品临床综合评价的开展奠定了基础[4]。2021年，国家卫生健康委发布了《药品临床综合评价管理指南（2021年版试行）》[5]，明确了具体评价流程、评价内容与维度、证据评价与应用，进一步推进了药品临床综合评价工作。但由于指南的原则性较强，对综合评价具体环节的实施和评价涉及不多，技术层面的指导性偏于弱化，不能较好地指导临床综合评价的实践，因此，亟须制定中成药临床综合评价技术规范。

中成药临床综合评价技术规范的制定分为会议前草案、召开专家共识会议和会议后修订稿反馈。首先，起草组经过文献复习和专家调研，发现中成药与一般化学药品存在一定的差异，其临床综合评价应在一般药品的要求基础上，结合中成药自身的特性，突出中医药的优势特色。在药品临床综合评价6个评价维度的基础上增设1个中医药特色维度，构建“6+1”维度的中成药临床综合评价体系。起草组沿用该体系开展了多项中成药临床综合评价的示范研究[2，6-7]，积累的实践经验，草拟出中成药临床综合评价技术规范草案。其次，起草组邀请了来自全国不同专业领域的一百多位专家，包括政策及方法学、循证医学、经济学、临床医学、临床药学、数理统计、中医基础理论等，在北京召开专家共识会议，对中成药临床综合评价技术规范草案进行了多轮的专家讨论论证。最后，根据专家意见对规范修订、完善，并在定稿前广泛征求了专家组的意见，最终形成了中成药临床综合评价技术规范。

2 明确临床定位

目前大多数中成药存在适应证宽泛、临床定位不明晰的问题，开展临床综合评价应首先明确药品的临床定位[8]。中成药临床定位应重视既往人用经验、优势病种及未被满足的临床需求和适合介入的病情阶段。临床定位可以通过市场调研，也可以通过咨询相关领域的专家。从药品、疾病、患者等角度，考虑中成药适应病/证/症和目标人群各自的特点以及相互关系。结合真实世界临床用药情况、病理和药理研究、目标疾病的治疗进展以及已开展的临床试验，分析定位线索，提出临床定位[9-10]。

3 资料获取

文献数据库信息：检索中国期刊全文数据库（CJFD）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）、PubMed、CBM、Embase、Ecolit、Cochrane Library、Value in Health等中英文数据库收集关于中成药的各种研究文献（包括灰色文獻），如指南/共识、SR/Meta、真实世界研究、个案报道、毒理学试验、质量评价等。

官方网站信息：搜索药源性疾病信息网、合理用药国际网络INRUD临床安全用药监测网、国家和省级的药品监督管理总局、国家不良反应监测中心自发呈报系统报告、米内网、药智网等网站信息，收集中成药的各种信息，如通报记录、召回、撤市、警告和强制修改说明书、采购价格、销售范围、医疗保险药品目录等。

中成药生产企业提供信息：如生产工艺、药品定期安全性更新报告（PSUR）、药品说明书、用药差错及事故、药材资源、销售范围、药物警戒体系与风险管理、未发表或正在开展的安全性研究、获得的奖项、专利、开展的科研项目等。

问卷调查信息：可根据药品的特点和维度开展问卷调查，如中成药适宜性。

4 质量控制

中成药临床综合评价是一个有逻辑、有步骤的过程，每个环节的控制质量都会对评价的整体结果质量产生影响，因此须对每个环节制定相关标准操作规程以确保评价质量。证据质量控制、评价和报告质量控制，均需要严格的控制措施。评价报告可设置专门质量控制人员审核，也可通过专家会议的形式评审。评价流程及评价方法的具体过程，各评价步骤及相应的评价人员、评价时间、质控人员、质控时间都应记录存档。

5 确定评价内容与方式

中成药的临床综合评价应在满足《药品临床综合评价指南（2021年版试行）》要求的基础上，纳入中医药的优势和特色，聚焦中成药临床使用实践中的重大技术问题和政策问题，围绕技术评价与政策评价两条主线，从安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性、可及性、中医药特色“6+1”个维度，构建评价体系框架，采用定性分析与定量分析相结合的评价方法，对所涉及评判维度进行赋权、赋值，按照预设的评分规则和标准，综合判断药品价值。

6 临床综合评价

6.1 安全性评价 药品安全性一般是指临床使用过程中或使用后引起的不良反应或严重不良反应情况。但仅从已知风险（已知的不良反应或严重不良反应）的大小评价安全性是有局限性的，因为药品的不良反应从不同类型研究所得到不良反应的实际发生情况是有差异的，药品的不良反应强调多源证据证明。因此，安全性评价不仅要评价已知风险的大小，而且还要评价安全性研究证据充分性。对于已知风险的评价，应考虑中成药近3～5年的严重不良反应发生率，严重不良反应损伤机体的程度以及是否发生与药品相关的死亡病例。可根据CIOMS定义的不良反应发生率分级标准、常见严重药品不良反应技术规范及评价标准对已知风险大小进行评价。安全性研究证据充分性可根据开展的安全性研究的证据类别的组合评价。安全性评价综合已知风险和研究证据充分性评价结果，可采用风险矩阵分析的方法，对所涉及变量赋值，运用数据模型计算安全性效用分数，按照预设的评分规则和标准，对安全性等级做出评价。

6.2 有效性评价 有效性评价应遵循循证医学的方法，选择所有当前可获得的质量最佳的相关研究证据作为有效性评价证据。GRADE系统是评价有效性证据质量一个国际公认的工具，同时纳入了推荐强度[11]。但证据质量反映的是对疗效估计的信心足以支持其推荐的程度，不能反映药物疗效的证据价值。因此，有效性评价不仅要评价有效性证据质量，还要评价证据价值。有效性证据价值的大小受P（疾病/证候/人群）、I（干预措施的情况）、C（对照组设置情况）、O（评价指标的重要性）关键性因素所影响，但由于P已确定，因此从I、C、O 3个指标衡量证据价值，可采用加权乘积模型计算。有效性评价应综合证据质量和证据价值两方面的评价结果，可通过矩阵分析的方法，对所涉及变量赋值，运用数据模型计算有效性效用分数，按照预设的评分规则和标准，对有效性做出评价。

6.3 经济学评价 药物经济学评价研究是评价药品经济性的重要方法，用于判断药品临床应用的经济影响及价值，而研究报告质量对科学正确决策也会产生一定的影响。因此经济学评价不仅要评价经济价值，还要评价证据质量。经济价值评价根据研究指标增加的效应量（效果、效益、效用）与消耗药品的费用的比例，分析指标效应增量与疾病改善的临床界值的临床意义。药物经济学研究报告质量采用药物经济学评价工具，按照卫生经济学评价标准判断报告质量。经济性评价应综合经济价值和证据质量两方面，可采用矩阵分析的方法，对所涉及变量赋值，运用数据模型计算经济性效用分数，按照预设的评分规则和标准，对经济性做出评价。

6.4 创新性评价 中成药创新性中医药临床治疗特点和实际评估临床价值，注重满足尚未满足的临床需求[12]。企业服务方面的创新性机制和措施、产业方面的创新性措施也是影响创新性发挥的重要因素[13-14]。因此，创新性评价不仅要考虑临床创新性，还要评价企业服务体系创新性和产业创新性。临床创新性评价中成药是否填补临床治疗空白、解决了临床未满足的需求，并分析判断药品与参比药品满足临床需求程度。企业服务体系创新性评价中成药的管理、质量控制、市场营销、服务体系方面的机制和创新性措施;产业创新性评价中成药满足基本医疗卫生需求、保障药品质优价廉方面的创新性措施和推动国内自主研发的贡献。创新性评价应综合临床创新性、企业服务体系创新性和产业创新性3个方面。对每个方面的创新程度定性分析评价并赋值，运用数据模型，计算创新性效用分数，按照预设的评分规则和标准，对创新性做出评价。

6.5 适宜性评价 适宜性体现在药品技术特点的适宜性和药品使用的适宜性。药品技术特点的适宜性主要表现在医护人员（包括药师）方面，如药品配制和给药难易程度、不良反应救治难易程度、个体化的用药方案、药品的技术和管理要求、政策和宣传促销，储运条件是否特殊，不良反应是否需要监测等。药品使用的适宜性主要表现在患者方面，如患者用药是否受药品特性和用法影响、用药意愿是否受安全性和经济性影响、患者用药是否受药品信息的影响、供应与储运是否影响患者用药等。为真实评价中成药的适宜性，可采用问卷调查的方式对医护人员和患者进行调查。适宜性评价综合药品技术特点的适宜性和药品使用的适宜性2个方面，同时考虑中成药分级诊疗等卫生健康服务体系，判断上下级医疗机构药品衔接和患者福利及社会价值的影响[15]。根据调查问卷结果，计算适宜性效用分数，按照预设的评分规则和标准，对适宜性做出评价。

6.6 可及性评价 可及性评价分别对药品价格水平、可获得性和可负担性做出评价。药品价格水平评价根据中成药用药频度（DDDs）排序法、金额排序法、日治疗费用（DDC）法对评价药品的价格与参比药品进行对比定性评价。可获得性根据中成药销售范围、药品产能、药材资源持续供应情况等定性评价。可负担性采用药品日治疗费用、每个疗程治疗费用及占全国居民人均可支配收入比例进行评价。药品的可及性从药品价格水平、可获得性和可负担性3个方面来评价，可通过数学模型将评价结果进行整合，计算可及性效用分数，按照预设的评分规则和标准，对可及性等级做出评价。

6.7 中医药特色评价 中成药尤其是复方制剂，保留着中医药基础理论，治则治法、君臣配伍等。组方源于经典名方、医疗机构制剂、名老中医验方都经过长期的临床实践，具有一定的人用经验。中药单体制剂在获批上市前具有一定的临床应用基础，上市后也开展一定的临床研究。因此，中醫药特色评价主要从中医药理论、人用经验和临床试验3个方面评价[16-18]。可通过数学模型将评价结果进行整合，计算中医药特色效用分数，按照预设的评分规则和标准，对可及性等级做出评价。

6.8 临床价值综合评价 中成药价值综合判断安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性、可及性和中医药特色维度，采用数学模型（如多准则决策分析模型）对所涉及评判维度进行赋权、赋值，按照各维度预设的规则和标准，对各个维度的价值整合评分，最终确定药品的临床价值，并对评价结果进行转化应用[19-20]。

7 讨论

临床定位不清晰、临床价值不明确是制约中成药资源合理配置、药品快速发展的瓶颈问题，因此，有必要开展以临床定位为基础，以临床价值为导向的中成药临床综合评价[8，21]。由于中成药临床综合评价处于起步阶段，尚未制定出相应的技术规范和指南，使得中成药临床综合评价研究无据可依，比较混乱，质量水平参差不齐。我们严格遵循药品综合评价管理指南等文件的相关法规要求，经过文献复习和专家讨论论证，以及多个中成药临床综合评价研究的实践经验，制定了技术规范，为中成药临床综合评价提供方法学的参考和借鉴。

本技术规范中，明晰中成药的临床定位是开展临床综合评价的首要任务，所有评价工作都是围绕临床定位展开的，错误的临床定位则无法突出在同类药中的竞争优势和临床价值。中成药与一般化学药品不同，融入了中医药理论指导，具有药理作用机制广泛，靶点及信号通路繁多特点，因此，其临床综合评价应在满足药品综合评价的一般要求基础上，纳入中医药的优势特色，形成“6+1”维度的中成药临床综合评价框架[22]。药品临床综合评价是一项烦琐、复杂的工作，质量控制是保证评价结果及结论准确可靠的重要手段，质量控制重点包括组织流程合规性、方法学严谨性、数据可靠性及报告质量的核查等。中成药的每个维度、每个指标都是临床价值的组成部分，但每个维度重要性是不一样的，因此临床综合评价时需给予各维度不同的权重。

中成药临床综合评价尚处于起步阶段，本技术规范也具有阶段性，若具体实践中有与本技术规范不一致的地方，只要有充分的科学证据说明其评价的科学性、合理性，也是完全可以的。应当积极了解和掌握国内外有关药品临床综合评价的相关标准和技术规范的研究动态和趋势，如果出现了更加科学合理和公认的方法，应该及时采用，该技术规范须进一步修订，从而建立起符合中医药特点的临床综合评价标准体系和评价模式。

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（2021-10-15收稿 责任编辑：王明）