吕仁和教授治疗慢性肾脏病用药经验研究

2021-01-03程亚清李靖曲海顺张献之张海力张婧

世界中医药 2021年22期

程亚清李靖曲海顺张献之张海力张婧

摘要目的：基于数据挖掘研究吕仁和教授治疗慢性肾脏病用药经验。方法：检索国家人口健康科学数据库共享平台提供的吕仁和教授肾络微型癥瘕证治疗慢性肾脏病安全性和有效性队列研究病例数据库中治疗慢性肾脏病的中药复方，建立中药复方数据库，进行频数、频率分析、因子分析、聚类分析及关联规则分析，总结吕仁和教授治疗慢性肾脏病的核心药物及常用药对、药物组合规律，探究肾络癥瘕辨证方法的实质。结果：共纳入233首中药复方，涉及中药187味，丹参、猪苓、甘草、川牛膝、黄芪、当归为常用药物;清热药、补虚药、活血化瘀药及解表药较为常用;狗脊、川续断、杜仲、牛膝及荆芥、防风、蝉蜕、栀子为常用药物组合;当归配伍黄芪，川续断配伍狗脊、川牛膝、杜仲为核心药对及药组。结论：肾络癥瘕是慢性肾脏病发生发展的关键环节，肾本虚是癥瘕形成的基础，培补肾元贯穿始终，同时配合清热、活血化瘀、祛风解表等药物以消除癥瘕，保护肾功能，延缓疾病进展。

关键词数据挖掘;吕仁和教授;慢性肾脏病;肾络癥瘕;用药经验;因子分析;聚类分析;关联规则分析

Abstract Objective：Based on the data mining technology to explore the medication experience of Professor Lv Renhe treatment of chronic kidney disease.Methods：Retrieved data provided by the National Population Health Science Database Sharing Platform，and established a database of Chinese medicine compounds for the treatment of chronic kidney disease by LYU Renhe Professor.Carried out frequency distribution analysis，Factor Analysis，Clustering and Association Rule Analysis.Results：A total of 233 Chinese medicine compounds were included，and involved 187 flavors Chinese medicinals.The common medicinals were Radix Salviae Miltiorrhizae，Polyporus Umbellatus，Radix Glycyrrhizae，Radix Cyathulae，Radix Angelicae Sinensis.More commonly used the Antipyretic，Tonics，Blood-activating，and the herb of relieving Exterior Disorder.Rhizoma Cibotii，Chuan Xuduan，Cortex Eucommiae，Radix Achyranthis Bidentatae，Herba Schizonepetae，Radix Saposhnikoviae，Periostracum Cicadae，Fructus Gardeniae are a combination of commonly used drugs; Radix Angelicae Sinensis with Radix Astragali seu Hedysari，Chuanduan with Rhizoma Cibotii，Radix Cyathulae，Cortex Eucommiae were core drug pair and drug group.Conclusion：The Renal collaterals remove lump is the key to the development of chronic kidney disease.The basis reason is nephron deficiency.It is very important to tonify the kidney.And at the same time，using the Antipyretic，Blood-activating，and the herb of relieving Exterior Disorder to eliminate the Renal collaterals remove lump，protect kidney function and delay disease progression.

Keywords Data mining; Professor LYU Renhe; Chronic kidney disease; Renal collaterals remove lump; medication experience; Factor Analysis; Clustering; Association Rule Analysis

中图分类号：R249文献标识码：Bdoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.22.021

慢性肾脏病（Chronic Kidney Dielace，CKD）是指肾脏的结构或功能异常大于3个月，主要包括肾小球滤过率的下降和肾脏损伤[1-2]。CKD是多种肾脏疾病的统称，包括原发性及继发性肾小球疾病、糖尿病肾病、高血压肾病等，临床主要表现为血尿、蛋白尿、高血压、水肿等。由于糖尿病、高血压等代谢性疾病的不断增长，慢性肾脏病发病呈逐年上升趋势[3]。CKD目前已成为全球公共卫生问题之一，若诊治不当，可进一步发展为慢性肾功能衰竭，常并发心血管系统、胃肠道、呼吸系统等多系统症状表现，给家庭和社会带来极大的负担。一项横断面研究显示CKD全球发病率约为14.3%，且與收入水平成正相关，我国发病率约为10.8%，并有上升趋势[4-5]。根据美国慢性肾脏病流行病学显示，其约占美国人口的13%，且治疗费用昂贵，仅2013年就超过了800亿美元[6]。如何治疗CKD、延缓疾病进展成为重点话题。目前治疗仍以预防为主，积极治疗原发病，控制血压、饮食及对症治疗等，同时糖皮质激素等免疫抑制剂也为常用治法[7]。RAAS阻断剂可以降低蛋白尿，延缓肾衰竭的进展，是目前治疗CKD非常重要的药物[8]。但治疗效果等存在一定的局限性，尤其是慢性肾脏病后期的患者预后欠佳，肾衰竭肾脏替代疗法的患者日渐增多。近年来，中医药在防治慢性肾脏病，减轻血尿、蛋白尿、降低肌酐水平、延缓疾病进展等方面有其独特优势。

中医古籍中并无慢性肾脏病的病名，根据其临床表现，可归属于“虚劳”“水肿”“溺毒”“关格”等范畴[9]。吕仁和教授根据多年的临床经验，在治疗慢性肾脏疾病方面造诣很深，深受患者爱戴。其中的肾络癥瘕辨证方法，对于慢性肾脏病的治疗起到了关键性作用。本文拟通过数据挖掘的方法对吕仁和教授治疗慢性肾脏病的常用药物及药类的频数、频率，四气、五味、归经等进行分析，并进一步运用主成分分析、因子分析、聚类分析、关联规则分析，归纳吕仁和教授治疗慢性肾脏病的核心药物及常用药对、药物组合规律，从而探究肾络癥瘕辨证方法的实质，更好地指导临床用药。

1 资料与方法

1.1 资料来源国家人口健康科学数据库共享平台提供的吕仁和教授肾络微型癥瘕证治疗慢性肾脏病安全性和有效性队列研究病例数据库中治疗慢性肾脏病的中药复方。

1.2 检索策略将数据库所有内容导入Excel表进行查找，采用对疾病所有条目进行阅读的方式进行筛选。

1.3 纳入标准符合慢性肾脏病的诊断标准，包括原发性及继发性肾病。

1.4 排除标准排除非慢性肾脏病包括2型糖尿病、甲状腺疾病、高尿酸血症等而无肾脏损害者。

1.5 数据库的规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立 1）采用Excel软件建立吕仁和教授治疗慢性肾脏病的中药复方数据库。2）将所纳入的中药复方按表1的格式进行录入，竖列为就诊诊次，用T表示，横行为中药名称，若本次就诊包含此味药就记录为“1”，不包含此味药物就记录为“0”。3）数据由两人独立进行核查，保证其准确无误。见表1。

1.5.2 数据库的规范参照十二五规划教材《中药学》内容予以规范，并对中药进行归类。如将乌贼骨称为海螵蛸，仙灵脾称为淫羊藿，甲珠称为穿山甲等;将熟大黄、酒大黄统称为大黄，生甘草、炙甘草统称为甘草，姜半夏、法半夏统称为半夏等;将疑似录入错误者如白泽皮进行剔除。将超出中药书范围的暂不予归类。

1.6 数据分析采用Excel软件进行频数、频率分析挖掘吕仁和教授治疗慢性肾脏病的中药构成情况;采用IBM SPSS Statistics 25.0对高频药物进行因子分析、聚类分析，采用IBM SPSS Modeler 18进行关联规则分析归纳吕仁和教授治疗慢性肾脏病的核心药物及常用药对、药物组合规律。

2 结果

2.1 药物频数、频率分析结果通过逐一条目进行筛选，共纳入233首中药复方，就诊次数233次，涉及中药187味，药物出现总频数3 217次，使用频数最高的是丹参，共计116次，使用频率为3.61%;其次为猪苓，使用频数为109次，使用频率为3.39%。使用频率排前10味的中药依次是丹参、猪苓、甘草、川牛膝、黄芪、当归、狗脊、川续断、白花蛇舌草、牡丹皮。依次列出使用频数在20次以上的药物。见表2。

2.2 药类频数、频率分析结果根据十二五规划教材《中药学》中的分类标准对中药进行归类，将超出《中药学》范围的中药暂不予归类。共可分为16类，180味中药，使用总频数2 842次。其中清热药30味，使用频数540次，占总次数的19.00%，为使用最高多的中药类别;补虚药使用频数为450次，占总次数的15.83%;活血化瘀药使用频数为458次，占总次数的16.12%。清热药、补虚药、活血化瘀药累积频率50.95%，为吕仁和教授治疗慢性肾脏病中药复方的核心。见表3。

2.3 因子分析运用IBM SPSS Statistics 25.0对高频药物（使用频数在20次以上的药物）进行因子分析，结果表明，经KMO和Bartlett′s球形检验，KMO统计量为0.618，说明各药物之间有关联性，可进行因子分析。Bartlett′s球形检验近似χ2值为6 933.383，自由度为1 081，P=0.000，差异有统计学意义，可认为各药物之间有关联性。见表4。先运用IBM SPSS Statistics 25.0对高频药物进行主成分分析，从47味高频药物中提取出16个特征值大于1的公因子，累积频率76.022%，说明此16个公因子可反映47个高频药物指标的绝大部分信息。见表5。为了进一步确定因子数量，做出碎石图。其中横坐标为公因子数目，纵坐标为特征值，由图可知公因子16对应的特征值为1.067。见图1。为进一步考察因子的可解释性，寻求最佳解释方式，进行因子旋转，根据旋转后的成分矩阵结果（设置载荷系数绝对值>0.5），川续断（0.921）、狗脊（0.917）、杜仲（0.808）、川牛膝（0.791）在F1上有较大载荷;防风（0.954）、荆芥（0.944）、蝉蜕（0.902）、栀子（0.518）在F2上有较大载荷;共得到16组吕仁和教授治疗慢性肾脏病的不同药物组合因子。见表6。分析旋转载荷图见图2。

2.4 聚类分析运用IBM SPSS Statistics 25.0对高频药物（使用频数在20次以上的药物）进行聚类分析。采用系统聚类，聚类方法为组间联接，测量区间为皮尔逊相关，结果及提取药物组。冰状图由下往上做水平线，树状图由右往左做垂直线，仅保聚类为药对的结果，对多种药物组合聚为一类者进行删除，见图3、图4，最终获取主要药对，见表7。

2.5 关聯规则分析运用IBM SPSS Modeler 18软件中的Apriori算法对高频药物（使用频数在20次以上的药物）进行关联规则分析，设置最低支持度10%，最小置信度80%，最大前项为10，对药物分别进行二阶、三阶、四阶关联规则分析。根据Apriori算法，一共产生308条规则，最小支持度为10.3%，最大支持度为42.06%，最小置信度为80%，最大置信度为100%，最小提升度为1.622%，最大提升度为8.63%。从关联规则的结果可以看出，在吕仁和教授对于慢性肾脏病的治疗中，当归配伍黄芪，川续断配伍狗脊、川牛膝、杜仲为核心药对及药组见图5，表8～10。

3 讨论

对中药药类进行分析，可以得出，清热药使用最多，其次为补虚药、活血化瘀药及解表药。结果表明清热法为常用治法，进一步说明热邪在CKD发生发展中起着重要作用。其次，因CKD患者大多存在先天禀赋不足即肾元亏虚的状态，补虚药的应用也相当重要。气行则血行，肾气虚无力推动血液运血，或邪气久稽形成瘀血，故活血化瘀法贯穿始终。肾元亏虚，邪气容易外侵，也应根据具体情况加入解表药物。根据高频中药药物分析，可知吕仁和教授常用中药为黄芪、当归补益气血;丹参活血化瘀;川牛膝补肝肾兼以活血;猪苓利水消肿治疗CKD伴有水肿等症;甘草调和诸药。吕仁和教授喜用生甘草，取其清热解毒之意。由此可见，CKD病机以肾气亏虚为本，湿热、痰热等热邪，以及气滞血瘀，外邪侵袭等为标，同时也是形成肾络癥瘕的物质基础。所以培补肾元为基础治疗，配合清热解毒、祛湿化痰、行气活血、疏散外邪等消除癥瘕的药物是吕仁和教授肾络癥瘕辨治慢性肾脏病的核心。

通过聚类分析、因子分析、关联规则分析，可以得出吕仁和教授治疗CKD常用药对及药组。在临床治疗中可快速辨证加减应用，简洁易记，并且疗效客观。包括黄芪、当归补益气血;荆芥、防风疏风散邪;芡实、金樱子补脾益肾。以及常用药组包括川续断、狗脊、杜仲、川牛膝补益肝肾兼以活血;防风、荆芥、蝉蜕、栀子疏风散邪兼以清热。

其中黄芪、当归组成当归补血汤，见于李东垣的《内外伤辨惑论》，为补气生血的基础方，即“有形之血不能速生，无形之气所当急固”之理。可补益后天气血以达补养先天的目的。主要用于CKD伴有乏力、腰酸、舌质淡等。现代药理学研究表明，当归补血汤具有减少蛋白尿、保护肾功能等作用，对于糖尿病肾病的治疗效果显著。李亚容等[10]研究发现当归补血汤能明显减轻糖尿病大鼠肾脏病理变化，与西药格列齐特相比，作用更显著，而且随着剂量的升高该作用增大，其机制可能与调控Nrf2、HO-1的表达，减轻氧化应激，增强抗氧化能力有关。张曼玲等[11]研究表明当归补血汤能保护肾脏，减少尿蛋白，其对糖尿病肾病大鼠的肾脏保护作用可能与调控GRP78表达抑制肾内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress，ERS）反应有关。李丽英等[12]研究发现，黄芪当归合剂可上调糖尿病肾病大鼠肝脏白蛋白mRNA表达，增加肝白蛋白的合成，提高血浆白蛋白水平，从而使大鼠在每日尿中丢失蛋白量不减的情况下，血浆白蛋白保持在正常的范围。

荆芥、防风配伍名曰荆防散，见于《本草求真》，荆芥质轻透散，发汗之力较防风为强，防风质松而润，祛风之力较强。主要用于CKD出现外感症状或全身起风团、皮疹等。因肾元亏虚为慢性肾脏病的根本原因，容易受外邪的侵袭导致疾病反复难愈，所以加入祛风的药物至关重要，尤其是对于急性肾炎等。肾脏疾病中许多疾病的症状都具有风邪致病的特点，如急性链球菌感染后的肾炎及IgA肾病，多在发病前有明确的外感史，有咽喉痒痛的症状;急进性肾炎综合征和紫癜性肾炎发病后病情进展迅速，临床表现复杂，变化迅速，是具有风邪善行数变的特点[13]。现代药理学研究表明，其有很好的抗炎及抗过敏的效果，阙昌田[14]研究发现荆芥、防风药对正丁醇与乙酸乙酯萃取部位抗炎与抗过敏作用的差异可能与其所含黄酮苷类成分含量高低有关。李江等[15]从防风水提液中得到的酸性杂多糖XC-2也具有顯著增强机体免疫功能的作用。

芡实、金樱子配伍名曰水陆二仙丹，见于《洪氏集验方》。主要用于CKD伴有纳呆、胃脘部胀满、腰酸、舌体胖大边有齿痕等脾肾亏虚的症状。在临床多用于慢性肾脏病蛋白尿的治疗。肾元亏虚是慢性肾脏病发病基础，其辨证多为肾气阴虚证、肾气阳虚证、肾气阴阳两虚证，其中肾气阳虚证，吕仁和教授认为多为脾肾阳虚，常用水陆二仙丹加减以健脾补肾。因其具收敛固涩之效且药性平和，故对原发性及继发性肾小球疾病导致的血尿、蛋白尿，无论何种证型均可配伍使用[16]。蛋白尿的发生与先天禀赋不足，后天失于调摄、伤于饮食、感受外邪等有关，导致脾肾亏虚，固涩精微功能失调而发为蛋白尿，并指出欲使精微正常运行，脾肾两脏是关键，在临床中运用水陆二仙丹加减治疗蛋白尿取得了不错的效果[17]。蛋白尿是慢性肾炎的主要临床表现之一，在健脾补肾的基础上，注重固摄，扶正固摄并用，善用金樱子、芡实二药，在临床应用中效果显著[18]。

川续断、狗脊、杜仲、牛膝配伍，见于《嵩厓尊生全书》：“若夫腰引项脊，尻背如重状，方是本脏，本脏病，不可用黄芪等闭气之药，亦勿认诸痛属火，峻用寒凉止痛，须温散。”用于治疗CKD伴有腰部酸痛、双下肢无力沉重等肾虚重症。狗脊、川续断、川牛膝可补肝肾，强筋骨，杜仲可温补肾阳。常用用于治疗肾元亏虚较甚者。吕仁和教授认为冲、任、督、带四脉皆循行于腰间，狗脊、川续断配合杜仲、川牛膝可以固冲任、通督脉、摄带脉，用于治疗肝肾亏虚，冲、任、督、带经脉失养所导致的各种腰腿疼痛[19]。

防风、荆芥、蝉蜕、栀子多用来治疗紫癜性肾炎、急性肾炎、肾病综合征等多种肾脏疾病，尤其是因外感诱发者。同时对于慢性肾脏疾病合并上呼吸道感染者常用。对于非肾病患者的普通型感冒也同时适用。急性肾炎发病迅速，慢性肾炎常因外邪等反复发作，与风邪善行而数变的特点极为相似，风邪兼加寒、湿、热、燥等外邪侵袭是导致慢性肾脏病发生发展的主要因素。其中荆芥发散风邪，防风助其散邪之力，栀子清泻三焦火热，蝉蜕疏散肺经风热，四药合用，共奏疏散风邪，清泻郁热之功。

综上所述，肾络癥瘕的形成是慢性肾脏病的关键环节，其中，肾本虚是癥瘕形成的基础，气滞、血瘀、痰浊、湿热、湿浊、火毒等结聚最终促使癥瘕形成[20]。所以补益肾气为慢性肾脏病的根本治疗大法，且吕仁和教授使用的大多药物现代药理表明都具有增强免疫力的功效，针对肾气虚可选用黄芪、当归;肾气虚较重者可选用狗脊、川续断、川牛膝、杜仲等;肾气阳虚多表现为脾肾两虚，可选用芡实、金樱子。针对癥瘕积聚，可选用活血化瘀法，药物包括丹参、川牛膝、牡丹皮、赤芍等;利水祛湿法药物包括猪苓、茯苓、泽泻、泽兰等;清热法如生甘草、栀子、白花蛇舌草等;解表散邪法如荆芥、防风、蝉蜕等。除了药物治疗，吕仁和教授在临床中多重视对患者情绪、饮食等的教导，另外天气、季节等变化也会影响慢性肾脏病的进展，临床治疗需全面考虑。

致谢：本文使用了国家人口与健康科学数据共享服务平台世界中医药科技信息专题服务数据中心的吕仁和教授肾络微型癥瘕证治疗慢性肾脏病安全性和有效性队列研究病例数据库数据。

参考文献

[1]陈香美.临床肾脏疾病经典问答800问[M].北京：人民卫生出版社，2015：225.

[2]Horowitz B，Miskulin D，Zager P.Epidemiology of hypertension in CKD[J].Adv Chronic Kidney Dis，2015，22（2）：88-95.

[3]Luyckx VA，Cherney D，Bello AK.Preventing CKD in Developed Countries[J].Kidney Int Rep，2020，5（3）：263-277.

[4]Ene-Iordache B，Perico N，Bikbov B，et al.Chronic kidney disease and cardiovascular risk in six regions of the world（ISN-KDDC）：a cross-sectional study[J].Lancet Glob Health，2016，4（5）：e307-e319.

[5]Zhang L，Wang F，Wang L，et al.Prevalence of chronic kidney disease in China：a cross-sectional survey[J].Lancet，2012，379（9818）：815-822.

[6]Myers OB，Pankratz VS，Norris KC，et al.Surveillance of CKD epidemiology in the US-a joint analysis of NHANES and KEEP[J].Sci Rep，2018，8（1）：15900.

[7]孙姗姗，陈文军，闫慧明，等.益肾活血泄浊宁心法中药联合耳穴埋豆治疗慢性肾脏病4期伴睡眠障碍临床观察[J].河北中医，2019，41（7）：980-985.

[8]陈沛，刘立军，吕继成.合并有慢性肾脏病患者的降压治疗[J].中华高血压杂志，2014，22（10）：922-923.

[9]雷蕾，骆言，任靜，等.基于数据挖掘对中医治疗慢性肾衰竭组方规律的分析[J].中成药，2019，41（12）：3079-3082.

[10]李亚容，张莹雯，张曼玲，等.当归补血汤对糖尿病大鼠肾脏Nrf2及HO-1的影响[J].中华中医药杂志，2017，32（9）：3981-3984.

[11]张曼玲，王秀萍，李亚容，等.当归补血汤对糖尿病肾病大鼠GRP78的影响[J].中国中西医结合肾病杂志，2016，17（10）：858-861，后插2-后插3.

[12]李丽英，于宏，潘缉圣，等.黄芪与当归对肾病综合征患者总体蛋白质代谢的影响[J].中华内科杂志，1995，34（10）：670-672.

[13]李靖，高菁，吕仁和.从风论治原发性肾小球疾病的病因病机[J].中国中医基础医学杂志，2005，11（10）：731-733.

[14]阙昌田.荆芥-防风药对的不同萃取物的化学成分对比分析研究[A].中华中医药学会中药实验药理分会.中华中医药学会中药实验药理分会2014年学术年会论文摘要汇编[C].太原：中华中医药学会中药实验药理分会，2014：2.

[15]李江，陆蕴如，张桂燕.防风多糖的研究[J].中草药，1999，30（9）：652.

[16]孙鹏.水陆二仙丹在肾脏疾病中的配伍应用浅析[J].实用中医内科杂志，2010，24（8）：57-58.