临床药师参与晚期肺癌的多学科协作诊疗及药学实践体会

徐伟佳，高 勇，吴 雪

（1.中国人民解放军联勤保障部队第924医院药剂科，广西 桂林 541002；2.中国人民解放军联勤保障部队第924医院卫勤处，广西 桂林 541002）

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常见且死亡率最高的恶性肿瘤，一、二线治疗的5年生存率不到5%[1]。肺癌治疗正在向个体化精准治疗和多学科综合治疗转变，国内外提倡临床药师参与抗肿瘤多学科协作（multidisciplinary team，MDT）诊疗[2]。本文通过介绍临床药师参与1例多线治疗后进展的晚期肺腺癌患者的MDT诊疗，以期为临床药师在抗肿瘤MDT中发挥更好的药学作用提供参考。

1 病例概况

患者，男性，52岁，2011年6月18日确诊为右上肺中分化腺癌并进行治疗。一线治疗方案培美曲塞+顺铂，二线治疗方案多西他赛+卡铂，后线治疗方案包括厄洛替尼、培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗、贝伐珠单抗+替吉奥、阿法替尼、培美曲塞+卡铂+阿法替尼、奥希替尼，吉西他滨+重组人血管内皮抑制素等。其中奥希替尼用药48 d肿瘤进展，考虑原发耐药，重组人血管内皮抑制素用药85 d后病情进展，疗效不佳，其余方案均有疗效。

2 主要治疗经过

2019年6月患者再次入我院，CT示右下肺转移病灶增多、增大，靶病灶最长径之和93.7 mm，病情进展。基因检测示EGFR、P53阳性；EGFR外显子18、20突变，提示晚期NSCLC可能对一代和二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）耐药，三代EGFR-TKI可能有效；未检测到ALK、ROS1、RET、NTRK1基因融合，提示可能对克唑替尼、卡博替尼等不敏感；P53阳性提示患者预后可能较差。此时患者已行多线治疗，且后线治疗方案的无进展生存期（progression free survival，PFS）越来越短，此时反映其体力状况的ECOG评分2分，可选药物有限。临床医生邀请临床药师参与MDT讨论，协助制定下一步抗肿瘤方案。临床药师综合考虑治疗获益、药物经济性、患者耐受性、依从性等因素，建议可予安罗替尼单药治疗，备选方案有白蛋白紫杉醇单药化疗、免疫检查点抑制剂等。经MDT讨论并结合患者意愿，予安罗替尼（12 mg，qd）单药治疗，连服14 d，休7 d为一疗程。患者用药26 d后出现手足皮肤反应Ⅱ级，经临床药师加强用药宣教后好转至Ⅰ级，用药第39天CT示右下肺转移瘤减少、缩小，靶病灶最长径之和61.1 mm，疗效评估为部分缓解（partial response，PR）。

安罗替尼用药4个月，CT示双肺转移瘤部分稍增大、致密（靶病灶最长径之和88.9 mm），考虑病情进展。临床药师再次参与抗肿瘤MDT讨论，建议方案一：改用白蛋白结合型紫杉醇或其他治疗；方案二：患者影像学存在可疑的坏死性空洞，ECOG评分改善至1分，且专家共识[1]推荐抗血管生成药物联合化疗可协同增效、延缓耐药，研究[3]显示安罗替尼联合白蛋白紫杉醇化疗的疗效优于单用白蛋白紫杉醇，故可予白蛋白紫杉醇联合安罗替尼治疗。最终医生采纳药师建议予患者白蛋白紫杉醇联合安罗替尼治疗。2周期后复查CT示双肺转移瘤较前减少、缩小，靶病灶最长直径之和58.9 mm，疗效PR；5周期后CT示双肺转移瘤较前缩小，靶病灶最长径之和45.6 mm，病情稳定，患者生活质量良好。

3 临床药学监护

3.1 多线治疗后晚期非小细胞肺癌患者治疗方案的指南推荐

根据美国国家癌症综合网络（N a t i o n a l Comprehensive Cancer Net-work，NCCN）临床实践指南[4]，非小细胞肺癌的后线治疗可根据基因检测结果选用EGFR-TKI、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）抑制剂等靶向药物，基因检测阴性或耐药可选免疫检查点抑制剂或化疗药物等。中国临床肿瘤学会的原发性肺癌诊疗指南[5]还增加了小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）安罗替尼。

3.2 靶向药物的选择

该患者历经多线治疗，后线方案的PFS越来越短，ECOG评分2分，且经济条件欠佳，故临床药师在制定用药方案时需兼顾药物治疗价值和药物经济性、患者耐受性等因素，优先考虑不良反应较少的靶向药物，结合患者既往用药史进行系统性分析后排除了免疫检查点抑制剂、ALK抑制剂等，最终选择安罗替尼进行治疗。安罗替尼可强效抑制血管内皮细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、成纤维生长因子受体和干细胞生长因子受体等多个靶点，进而发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用[6]。就疗效而言，安罗替尼对三线以上的晚期NSCLC单药使用即有明显疗效，与其他TKIs相比，除PFS、客观有效率（objective response rate，ORR）、疾病控制率的获益外，还获得了总生存期（overall survival，OS）的延长[7]；个案报道1例多线治疗后晚期肺腺癌使用安罗替尼单药治疗的PFS长达21个月[8]。再从经济角度分析，安罗替尼是国家医保谈判品种，降价后有明显的经济优势。故给予患者安罗替尼单药治疗，用药49 d后患者达到PR。

3.3 化疗药物的选择

指南推荐肺腺癌首选的培美曲塞该患者已使用三次且获益不明显；吉西他滨PFS仅4个月，且副作用大；多西他赛PFS为9个月；紫杉醇类药物如白蛋白结合型紫杉醇等也可纳入选择；长春瑞滨虽未使用，但考虑到该药静脉炎发生率较高[9]，可作为备选药。

白蛋白结合型紫杉醇与其他紫杉醇相比，去除了助溶剂聚氧乙烯蓖麻油，用药前不需预处理，其组织药物浓度更高，为NCCN指南[4]推荐用药。匹兹堡医学院Ⅲ期临床试验显示该药的ORR、OS明显优于传统紫杉醇[10]；该药二线治疗NSCLC的PFS、OS优于多西他赛[11]；联合安罗替尼治疗晚期NSCLC的ORR为65.71%，并可显著改善肿瘤标志物[3]。故药师在MDT诊疗时建议化疗药物选用白蛋白结合型紫杉醇，临床采纳建议。

3.4 药学服务

临床药师对患者实行全程药学监护，在患者使用安罗替尼期间进行用药教育，包括具体给药时间、方式，告知患者吸烟饮酒等生活习惯对药物的影响等，努力提高患者的用药依从性。重点关注手足皮肤反应、高血压、咯血、蛋白尿等不良反应。患者用药后逐渐出现双手局部红斑和脱皮，伴随轻度胀痛，诊断为Ⅱ级手足皮肤反应，药师建议维持原剂量用药，并加强用药宣教，嘱患者注意皮肤保湿，避免暴晒，减少对皮肤的摩擦，可选尿素或激素软膏等外用药物；如症状加重至Ⅲ级以上，则需考虑安罗替尼减量或停用。患者加强护理后，手足皮肤反应改善至Ⅰ级。

由于白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇注射液不同，剂量提高至260 mg·m-2，并对配制有较高的要求，药师应关注药物剂量并提醒护士严格按药品说明书操作，保证药液配制的质量。该药主要不良反应为骨髓抑制和神经毒性，其中神经毒性呈剂量依赖性，表现为感觉麻木、神经性刺痛等，必要时可使用腺苷钴胺等药物对症治疗。该患者用药后只出现了Ⅰ级骨髓抑制并较快恢复，未出现明显神经毒性，整体耐受性较好。

4 讨论

近年来各种靶向药物、免疫检查点抑制药不断上市，而抗肿瘤药物毒性大、安全范围窄[12]，促使MDT诊疗成为国际公认的肿瘤诊疗模式[2]。有研究[13]显示MDT诊疗能明显改善肿瘤患者预后，提高其总生存期。在本病例中，临床药师多次参与MDT诊疗，系统性分析与评价既往用药，协助制定和调整抗肿瘤治疗方案，并开展长期药学监护，为患者争取更大生存获益。我院肿瘤科临床药师参与晚期肺癌的MDT案例还有克唑替尼引发重度肝功能损伤，阿帕替尼致不可耐受高血压，安罗替尼致反复咯血等病例的用药方案调整，均得到了医生和患者的肯定。建议肿瘤科临床药师参与MDT诊疗时，既要熟悉新的靶向药，也要用好基础化疗，还要兼顾治疗价值和药物经济性，关注医保政策，合理利用卫生资源。临床药师应根据实际情况融入MDT诊疗团队，确保患者用药安全、合理、有效。