卡马西平致过敏性结膜炎1例

王艳英，杨彦伟，刘嘉莹

（河南大学第一附属医院，河南 开封 475001）

1 临床资料

患者，女性，71岁，于2020年6月5日因“神经炎”口服卡马西平片（北京诺华制药有限公司，规格：0.1 g，批号：191007）0.1 g，tid、甲钴胺胶囊（0.5 mg，tid）、乌灵胶囊（3粒，tid），服药半小时后患者自觉面中部肿胀、咽部不适、睁眼困难，伴溢泪。后家人发现其眼睑红肿明显、双眼结膜充血伴有黄色稀薄脓性分泌物，入急诊以“药物过敏性结膜炎”收治入院。查体示面部及双眼睑红肿，溢泪明显，结膜充血明显，角膜欠透明，双眼内眦可见较多白色浑浊分泌物溢出。

既往史：患者曾于2015年因神经痛口服多种药物后出现类似情况（双眼睑红肿，睁眼困难，流泪、溢脓等），但具体药物不能详述，当时至河南大学淮河医院就诊，诊断为“药物过敏性结膜炎”，治疗方案不详。糖尿病史18年，规律口服二甲双胍（0.5 g，bid）、阿卡波糖片（0.1 g，tid）、重组甘精胰岛素注射液（15单位，qd，ih），高血压10年，规律口服硝苯地平缓释片（20 mg，bid），血压控制良好。入院诊断：药物过敏性结膜炎（可疑药物：卡马西平）、2型糖尿病、高血压2级（高危组）。

2020年6月5日患者入院，入院后立即停药，予甲泼尼龙琥珀酸钠（40 mg，qd，ivgtt）联合复方甘草酸苷（75 mg，bid，po）抗炎、抗过敏，注射用维生素C（3 g，qd，ivgtt）联合葡萄糖酸钙注射液（1 g，qd，iv）等其他对症支持治疗。6月7日，患者病情加重，已累及双眼结膜、角膜及口腔，进一步发展有失明可能，严重时可发展至中毒性表皮剥脱性过敏性结膜炎，病变累及全身多脏器损害，将治疗方案调整为甲泼尼龙琥珀酸钠（40 mg，bid，ivgtt）联合泮托拉唑（40 mg，qd，ivgtt）预防应激性溃疡。患者有糖尿病及高血压病史，大剂量糖皮质激素易导致血糖和血压波动，严密监测其血压血糖，及时调整降糖方案。6月8日，患者病情进行性加重，眼科会诊诊断为“药物过敏性结膜炎”，继续给予大剂量糖皮质激素，加用妥布霉素地塞米松滴眼液（2滴，q 4 h）、聚乙烯醇滴眼液（1滴，tid）、重组牛碱性成纤维细胞生长因子眼用凝胶（0.02 g，tid）和氧氟沙星眼膏（0.1 g，qn）等局部眼用药物。6月10日，患者症状减轻，能自主睁眼、流泪减轻、双眼睑水肿有所消退，治疗有效，继续原方案治疗。6月12日，患者双眼睁眼正常，双眼睑水肿消退，症状好转，甲泼尼龙琥珀酸钠减量至60 mg，qd。6月14日，患者病情显著好转，甲泼尼龙琥珀酸钠减量至40 mg，qd，未见明显反复，继续按计划将糖皮质激素缓慢减量。6月16日，甲泼尼龙琥珀酸钠减量至30 mg，qd，严密监测血糖，适时调整胰岛素剂量。6月19日，患者双眼无不适，视物如常，结膜无充血，双眼无流泪、无分泌物，好转出院。

2 讨论

卡马西平（carbamazepine，CBZ）为抗惊厥药和抗癫痫药，临床上广泛用于治疗各种癫痫、神经痛、躁狂、抑郁症、精神分裂症和中枢性部分性尿崩症等疾病。CBZ是一种电压依赖性钠通道阻滞剂，可通过作用于γ-氨基丁酸（GABA）受体、抑制丘脑腹前核至额叶的神经冲动的传导，调节钠通道，从而产生镇痛作用，是治疗三叉神经痛的首选药物[1]。其临床常见药品不良反应包括血液和淋巴系统异常、免疫系统异常、内分泌系统异常和神经系统异常等，该药引起过敏性结膜炎较为罕见[2]，本文报道1例卡马西平引起过敏性结膜炎的病例，以期为临床安全用药提供参考。

2.1 关联性评价

根据国家药品不良反应关联性评价标准，本患者发生药物过敏性结膜炎很可能是卡马西平所致：①患者服用卡马西平半小时后出现双眼水肿、眼结膜充血、流泪、溢脓、视物模糊以及睁眼困难等症状，用药与不良反应的发生存在时间相关性。②过敏反应属于卡马西平说明书中载入的、非常罕见的不良反应，该病例发生的药物过敏性结膜炎属于一种速发型过敏反应。③经查阅说明书和文献资料，并用药品甲钴胺胶囊和乌灵胶囊少见过敏性结膜炎的相关报道，故可排除并用药品的影响。④患者入院后即停药，停药后经过抗炎、抗过敏和改善血管通透性减轻水肿等对症支持治疗后，症状逐渐好转。综上，本例患者使用卡马西平与不良反应的关联性评价为“很可能”[3-4]。

2.2 卡马西平致药物过敏性结膜炎的机制

过敏性结膜炎是结膜对过敏原刺激产生超敏反应所引起的一类疾病，以Ⅰ型和Ⅳ型超敏反应为主。本例患者起病快、发展快，属于Ⅰ型过敏反应。Ⅰ型过敏反应又称速发型过敏反应，指已致敏的机体再次接触抗原后，立即（数分钟以内）发生局部或全身反应。其是由IgE介导的、肥大细胞脱颗粒所致的变态反应。肥大细胞在发病过程中主要介导速发型变态反应过程，其在结膜上皮中高度聚集，当变应原与肥大细胞表面的特异性IgE发生交联时，肥大细胞活化而释放多种过敏/炎症介质，引起毛细血管扩张、血管壁通透性增加，平滑肌收缩和腺体分泌增多。过敏性结膜炎最常见的典型临床表现有眼睛发红、眼睑肿胀、畏光、流泪、灼热、疼痛和异物感[5]。多种药物可引起过敏性结膜炎，如：阿托品、新霉素、广谱抗生素及缩瞳剂等，但卡马西平引起过敏性结膜炎的报道少见。

研究[6]表明，卡马西平相关不良反应的发生与人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因密切相关，而且与种族有明确关系。HLA是目前我们所知的多态性程度最高的基因系统，其涉及到抗原呈递系统，因而其某些位点的多态性可能与严重药品不良反应发生相关。发生的机制可能是由HLA-B*1502编码的多肽与卡马西平或其代谢产物结合形成内源性抗原，CD8+T细胞识别此抗原而形成CD8+T细胞介导的细胞毒反应，从而导致过敏反应的发生。

2.3 治疗原则与合理用药

患者一旦发生药物过敏性结膜炎，应立即停药并积极对症治疗。根据《我国过敏性结膜炎诊断和治疗专家共识（2018年）》[7]，过敏性结膜炎可选用的药物有抗组胺药、肥大细胞稳定剂、糖皮质激素、免疫抑制剂以及局部眼用药物。该患者病情重，应用大剂量糖皮质激素控制病情，同时加用质子泵抑制剂预防应激性溃疡的发生[8]。此外，患者合并糖尿病和高血压，使用大剂量糖皮质激素有诱发血糖和血压波动的风险，因此使用糖皮质激素时应严密监测血糖、血压以及电解质，及时调整治疗方案。

卡马西平药品说明书明确推荐亚洲人群在用药之前进行HLA-B*1502基因检测，对遗传上属于危险种族的患者可进行HLA-B*1502等位基因的筛查。对筛查出HLA-B*1502等位基因的患者避免使用卡马西平[9-10]。但实际基因检测并未引起临床足够的重视，临床药师应加强对卡马西平所致过敏反应的认知并对医师进行相关内容培训，促进合理用药[11-13]。

综上，卡马西平诱发的过敏性结膜炎与用药剂量无关，一旦发生，治疗的关键在于尽早诊断、及时停药并给予综合治疗。研究[14-16]显示，早期足量使用糖皮质激素能尽快稳定病情，缩短炎症期，从而提高治愈率。予葡萄糖酸钙、抗组胺药、维生素C等可改善过敏症状，同时需要保证液体量及热量供给。医师在用药前应严格掌握适应证，详细询问过敏史，必要时进行基因检测。临床药师应对患者做好用药前宣教，详细告知规范用药的重要性，最大限度确保患者用药安全有效。