1例暴发性心肌炎患者的药学监护

亓 展，祝德秋，李 玉

（1.同济大学附属同济医院，上海 200065；2.铜仁市万山区人民医院，贵州 铜仁 554200）

暴发性心肌炎起病急、病情进展迅速，是心肌炎中最严重的类型。近年来，由ECMO辅助治疗的暴发性心肌炎患者得到了有效救治。ECMO植入可使衰竭的心脏得到休息，替代心脏部分功能，减少多器官功能衰竭的发生，大大降低了病死率[1]。笔者对1例暴发性心肌炎患者进行全程药学监护，旨为临床治疗此类患者及进行药学监护提供参考。

1 病例概况

患者，女性，18岁，因“发热3 d、胸闷伴恶心、呕吐1 d”于2020年6月7日入院。患者于3 d前无明显诱因出现发热，最高体温不详。入院前体温升高至39 ℃，胸闷气促加重伴恶心、呕吐，于家中晕厥2次，持续时间约数秒。无既往病史，否认乙肝、结核等传染病史。入院前曾在发热门诊就诊，具体用药不详。

入院查体：T 38 ℃，BP 121/93 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa），HR 58次·min-1，律不齐。患者精神萎靡，无胸痛，肢体活动及语言正常。肺下界正常，未闻及双肺啰音，腹部无压痛、反跳痛，四肢张力、肌张力未见异常，双下肢无水肿。

辅助检查：心肌损伤标记物提示肌钙蛋白Ⅰ异常升高测不出，肌红蛋白1 472.3 ng·mL-1，肌酸激酶同工酶173.3 ng·mL-1；血常规提示WBC 21.07×109·L-1，N% 85.9%，PLT 63×109·L-1，CRP 45.85 mg·L-1；凝血功能提示PT 51.6 s，INR 4.94，APTT 44.7 s，D-二聚体异常升高测不出；血生化提示ALT、AST、LDH、乳酸异常升高测不出，肌酐356 µmol·L-1；BNP 2 256.1 pg·mL-1，PCT 6.49 ng·mL-1。动脉血气结果提示代谢性酸中毒，pH 7.03，剩余碱-27.4 mmol·L-1。心电图提示窦性心动过速、Ⅲ度房室传导阻滞、加速性室性自主心律，V2-5导联ST段抬高。患者就诊中血压进行性下降，最低至65/40 mm Hg，予以多巴胺注射液升压、碳酸氢钠注射液纠正酸中毒等。入院诊断：暴发性心肌炎、多器官功能衰竭、弥漫性血管内凝血。

2 主要治疗经过

患者于导管室行临时起搏，并行主动脉内球囊反搏术循环辅助、气管插管接呼吸机辅助通气，并转至CCU治疗后，患者BP 75/45 mm Hg，HR 40 ～ 45次·min-1，起搏器无法起搏并出现室性自主心律、室性心动过速，立即予以电复律、胸外按压，并继续予多巴胺、去甲肾上腺素升压，肾上腺素静推，碳酸氢钠纠正酸中毒等治疗。血压在大剂量血管活性药物支持下仍不能维持，遂行静脉-动脉体外膜肺氧合（veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation，VA-ECMO）支持治疗，撤除IABP。床旁心脏超声示心室弥漫性收缩活动减弱，右心膨隆。患者病情暂时稳定，HR 69 ～ 91次·min-1，BP 57/51 ～ 114/91 mm Hg。给予肝素钠注射液1250 IU，持续微泵静注）抗凝，咪达唑仑（50 mg，持续微泵静注）联合丙泊酚中/长链脂肪乳注射液（0.6 g，持续微泵静注）镇痛镇静治疗，注射用美罗培南（1.0 g，q 8 h，ivgtt）联合利奈唑胺葡萄糖注射液（0.6 g，q 12 h，ivgtt）预防感染，注射用甲泼尼龙（160 mg，qd，ivgtt）、丙种球蛋白（20 g，qd，ivgtt）调节免疫、维持水电解质平衡等对症治疗。患者入院后超10 h无尿，行连续肾脏替代疗法（continuous renal replacement therapy，CRRT）治疗。6月9日患者手臂注射部位出血明显，可见肉眼血尿。测得激活全血凝固时间（activated clotting time of whole blood，ACT）为250 ～ 340 s，暂停肝素钠注射液，输注新鲜冰冻血浆200 mL补充凝血因子。患者Hb进行性下降至76 g·L-1，予红细胞悬液2单位。暂停镇静药物，拟唤醒评估脑功能情况。血生化结果示：ALT > 1000 U·L-1，AST > 750 U·L-1，血氨71µmol·L-1，CB 46.6 µmol·L-1，STB 133.2 µmol·L-1，CK> 1600 U·L-1，LDH > 2150 U·L-1。考虑肝脏缺血、缺氧所致急性肝功能不全，予注射用还原型谷胱甘肽（2400 mg，qd，ivgtt）、异甘草酸镁注射液（40 mL，qd，ivgtt）保肝降酶，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（1 g，qd，ivgtt）降胆红素。6月10日床旁心脏超声示左室收缩活动明显减弱，射血分数< 20%，较前恶化。凝血功能示PT 24.8 s，APTT 114.4 s，D-二聚体> 35.2。6月11日心电监护提示窦性心律，HR 82次·min-1，BP 102/99 mm Hg，ECMO和CRRT模式同前。血栓弹力图（肝素酶）综合结果提示患者处于相对低凝状态，以血小板计数、功能低下为主要原因，药师建议在补充凝血因子、血小板基础上加用小剂量肝素以期取得动态平衡。6月11日患者一度有应答反应，脑电图显示主要以δ波为主，结果提示脑电活动慢波明显增多，可见部分癫痫样放电。血生化结果示ALT 2186 U·L-1，AST 688 U·L-1，血氨95 µmol·L-1，总胆红素 131.8 µmol·L-1，CK 7599 U·L-1，LDH 1297 U·L-1，TC 2.5 mmol·L-1。加用促肝细胞生长素（100 mg，qd，ivgtt）促进肝细胞再生，门冬氨酸鸟氨酸（10 g，qd，ivgtt）促进氨排泄。6月12日患者神志清醒，停用镇静药物。血氨148 µmol·L-1，每日予白醋150 mL保留灌肠。6月16日行ECMO撤除术+血管修复术，同时停用CRRT，期间患者生命体征稳定。拔除气管插管，患者可自主咳嗽、排痰，心电监护示HR 93次·min-1，BP 126/70 mm Hg，指脉氧98%。6月18日，因患者无尿，继续床旁血液透析治疗。实验室检查示真菌D葡聚糖633.1 pg·mL-1，查体可见口腔黏膜白斑。停用利奈唑胺并加用米卡芬净（100 mg，qd，ivgtt），甲泼尼龙及丙种球蛋白减量。6月22日停用米卡芬净，抗生素降阶梯为头孢他啶（2 g，bid，ivgtt）。7月1日起停用甲泼尼龙及头孢他啶，7月2日患者发热，最高体温40 ℃，CRP及PCT显著升高，药师考虑为院内获得性感染，建议予美罗培南联合利奈唑胺抗感染，医师采纳建议。7月8日导管血培养回报泛耐药肺炎克雷伯菌感染，予更换置管，药师协助调整抗感染方案为美罗培南（1 g，q 8 h，ivgtt）联合替加环素（100 mg，q 12 h，ivgtt）治疗3 d，患者体温下降不明显，继续调整方案为头孢他啶阿维巴坦钠（2.5 g，q 12 h，ivgtt）联合替加环素（50 mg，q 12 h，ivgtt）。7月12日患者体温最高37.9 ℃，感染指标显著下降，停血液净化治疗，次日肌酐升至269 µmol·L-1，将头孢他啶阿维巴坦钠减量至2.5 g，qd，继续用药一周，7月25日患者好转出院。

3 临床药学监护

患者使用ECMO循环支持和CRRT的过渡措施让心脏得到休息，但受自身疾病及ECMO自身技术特点所限，患者面临发生多种并发症的可能。一项荟萃分析显示，需要持续血液滤过的肾衰竭（52%）、细菌性肺炎（33%）、任何部位出血（33%）是VA-ECMO最常见的并发症[2]。而ECMO和CRRT联用对药物代谢可能产生影响，导致药物体内过程改变而影响疗效，使得药物治疗方案调整更为复杂[3]。

3.1 抗凝药物的应用

患者6月8日行ECMO后医生予肝素4.1 IU·kg-1·h-1泵入，6月9日观察患者注射部位出血明显，可见肉眼血尿，相关指标提示凝血异常，考虑肝衰竭导致凝血因子合成障碍及肝素浓度过高导致的出血症状。故停用肝素，输注新鲜冰冻血浆补充凝血因子，上述处理后注射部位出血停止，3 d后肉眼血尿消失。当血液流经体外的管路及膜肺时，不可避免与人工材料在接触界面发生相互作用，导致血栓形成[4]。ECMO和CRRT过程中均需要充分抗凝，预防血栓形成。抗栓治疗需综合考虑体外生命支持系统、原发病和肝肾功能，维持抗凝、凝血和纤溶的平衡[5]。目前尚无确切的最佳抗凝目标，但专家共识及意见均推荐监测APTT及ACT来进行肝素剂量的调整。ECMO患者需全身肝素化，使ACT维持在150 ～ 200 s，APTT在50～ 70 s[6]。具体剂量应根据患者的凝血结果、出血及血栓形成倾向进行调整，亦有文献[7-8]推荐抗凝目标为APTT 40 ～ 55 s；ACT 180 ～ 220 s。综上，临床药师建议该患者抗凝目标为ACT不高于200 s，APTT 50 ～65 s，当超出该范围时，及时调整或停用肝素。CRRT滤器容易凝固和堵塞，并产生小凝血块等影响氧合器寿命，抗凝需求比ECMO高[9]，可以考虑在CRRT局部循环通路中适当提高肝素剂量。

3.2 镇静药物致昏迷的原因

神经内科医师考虑患者昏迷状态为药物因素及缺氧后的脑损伤所致。患者镇静治疗前意识清醒，临床药师考虑患者昏迷主要为镇静药所致。共识[10]指出：心脏重症患者心功能不同程度受损，镇静镇痛策略可降低心脏与全身的氧耗，利于心功能恢复。咪达唑仑与中枢神经系统的特殊受体结合增强了γ-氨基丁酸（GABA）受体的抑制作用，丙泊酚通过部分作用于受体发挥作用，两者本身不仅具有镇静催眠作用，还具有协同作用。丙泊酚和咪达唑仑的脂溶性和蛋白结合率均较高，受ECMO管路鳌合作用明显，给药剂量应根据患者实际情况进行调整[11]。两药的表观分布容积（Vd）增加，药物清除率（CL）降低。患者肝功能衰竭导致药物代谢变慢，且咪达唑仑主要通过肝微粒体酶的氧化机制使其羟化，代谢产物主要为1-羟基咪达唑仑，其代谢物羟基咪达唑仑也有药理活性。以上因素综合作用导致停药后仍有大量镇静药物未能及时清除，使患者昏迷时间延长。亦有文献表示在丙泊酚和咪达唑仑联合使用时，推荐听觉诱发电位指数作为监测镇静深度的指标[12]。在使用镇静药期间需密切观察患者状态及时调整治疗方案。

3.3 抗感染方案的调整

急性心肌炎是一种综合征，其主要病因是病毒感染[13]。患者入院后白细胞计数、中性粒细胞百分比、PCT均偏高，不能排除细菌感染。同时VA-ECMO和CRRT留置导管，在经验性抗感染治疗时，需考虑导管可能引起的阳性菌感染[3]，还要综合评价病情严重程度确定药物是否覆盖阴性菌和真菌[14]。该患者基础情况较差，植入ECMO和CRRT合并肝肾功能衰竭，存在感染预后不佳的风险因素，故初始经验性抗感染治疗选择利奈唑胺联合美罗培南，覆盖阳性菌及阴性菌，暂不考虑抗真菌。临床药师考虑由于CRRT会改变患者体内抗菌药物的药动学参数，剂量不足直接导致治疗失败和细菌耐药的产生，超剂量则导致药物毒性增加。而美罗培南及利奈唑胺虽受ECMO管路鳌合作用明显，但因其Vd和CL无显著变化，故常规剂量就可以达到目标血药浓度[5]。国外及国内指南[15-16]推荐利奈唑胺CRRT剂量为0.6 g，q 12 h，美罗培南CRRT剂量为1 g，q 8 h。临床药师建议在此基础上将美罗培南输注时间延长至3 h，医生积极采纳该建议。撤除ECMO患者再次出现体温升高，导管血培养回报泛耐药肺炎克雷伯菌感染，使用美罗培南联用替加环素治疗体温下降不明显。临床药师考虑为耐碳青霉烯肠杆菌科细菌，产KPC酶肺炎克雷伯菌可能性较大，建议将美罗培南换为头孢他啶阿维巴坦钠，并根据患者肾功能情况调整剂量，继续治疗7 d后好转出院。

综上，ECMO是心肺功能严重衰竭患者的重要支持手段，有效防止各类并发症是ECMO成功撤机的重要因素[17]。患者生命体征暂时平稳后，临床药师应协助医师制定合理的用药方案，防治药品不良反应，特别是在感染、镇静、血栓与出血等方面重点监护。临床采取各项复杂性操作及手术时可能影响药物在体内的药代动力学，临床药师应利用扎实的药学基础知识结合药物Vd、CL、半衰期和蛋白结合状态等[18]，为临床个体化用药提供理论依据和有效的治疗方案。