1例体外膜肺氧合重症患者的抗感染治疗及血药浓度异常值的分析与药学监护

刘佳明，张 兰，张青霞，郭冬杰

（1.首都医科大学宣武医院药学部，北京 100053；2.国家老年疾病临床医学研究中心，北京100053；3.卫生部中日友好医院药学部，北京 100031）

危重患者体内液体容量变化、肝肾功能改变、微循环衰竭等因素会改变药物的药代动力学（pharmacokinetic，PK）[1]。体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、连续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）等生命支持系统的广泛应用，也增加了危重患者药物治疗的复杂性[2-3]。药物治疗监测（therapeutic drug monitoring，TDM）为危重患者制定个体化药物治疗方案，保证患者用药安全提供依据，也是临床药师深入临床的切入点[4]。笔者参与了1例ECMO患者抗感染方案的调整，并实施TDM药学监护，探讨ECMO对抗菌药物的影响并对药物浓度异常值进行分析处理，以期为临床提供参考。

1 病例概况

患者，女性，20岁，身高152 cm，体质量55 kg。因“呼吸困难、发热、干咳7 d”于2020年11月12日入院。患者入院前1周出现发热、咽干、咽痛，伴干咳、喘息，外院予抗生素治疗（具体药物不详）后症状无改善。11月23日患者发热38.2 ℃，喘憋加重，鼻导管吸氧无缓解，从普通病房转入ICU。既往患有系统性红斑狼疮，对头孢类药物过敏。查体：T 38.2 ℃，R 35次·min-1，BP 110/78 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志清，精神可。呼吸急促，双肺呼吸音弱，未闻及明显干湿性啰音。HR 85次·min-1，律齐，各瓣膜区无明显病理性杂音；腹软，无压痛及反跳痛。双下肢无水肿。辅助检查：血常规示WBC 4.49×109·L-1，NEUT 3.33×109·L-1，Hb 148 g·L-1，PLT 291×109·L-1，PCT < 0.1 ng·mL-1。尿素氮4.96 mmol·L-1，肌酐41.7 μmol·L-1，肝功能正常。氧合指数200 mm Hg，氧分压120 mm Hg。无创正压通气呼吸支持，肺泡灌洗液病原检查：耶氏肺孢子菌（pneumocystis jirovecii，PJ）阳性（+），CT值28.54，人巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）阳性（+），CT值24.79。肺部CT：双肺明显渗出实变。入院诊断：重症肺炎（PJ肺炎，CMV肺炎）、系统性红斑狼疮。

2 主要治疗经过

3 临床药学监护

3.1 抗感染治疗的药学监护

患者PJ肺炎，CMV肺炎诊断明确。PJ肺炎是诱发免疫功能低下患者呼吸衰竭的主要原因[5]。首选治疗药物为SMZco，剂量为15 ～ 20 mg·kg-1·d-1（以甲氧苄啶计算），分3 ～ 4次给药[6]。患者55 kg，甲氧苄啶剂量应为825 ～ 1100 mg·d-1，患者入ICU时SMZco为9片·d-1（甲氧苄啶720 mg·d-1）剂量不足，药师提示医生应增加给药剂量，并密切监测患者肝肾功能及中性粒细胞计数变化。对于中重度PJ感染患者，若SMZco不能耐受或治疗失败时，伯氨喹联合克林霉素是目前最有效的挽救性治疗方案[6]。患者病情加重，有耐药可能，启动二线药物克林霉素治疗（伯氨喹不可获得）。药师提示医生目前无SMZco联用克林霉素提高抗感染疗效的证据，密切监测患者血常规变化。患者三系明显减低，药师考虑与克林霉素相关，提示医生停用克林霉素。SMZco治疗PJ肺炎推荐疗程为21 d[6]。患者PJ转阴，SMZco已使用31 d，药师提示医生可减至预防剂量。对于免疫功能受损的CMV感染，更昔洛韦为一线治疗药物，标准剂量为5 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt，膦甲酸钠肾毒性较大，用于不能耐受更昔洛韦或UL97突变型更昔洛韦耐药的CMV感染的二线治疗[7]。药师建议增加更昔洛韦剂量，若仍疗效不佳，或确定更昔洛韦耐药时则采用膦甲酸钠治疗。患者经抗感染治疗后，呼吸情况及影像学改善明显，提示抗感染有效。

3.2 ECMO对抗菌药物的影响

ECMO对药物PK的影响主要表现在循环管路中的驱动泵及膜式氧合器等部位对药物的吸附[2]，尤其是对脂溶性及蛋白结合率较高的药物[8]；循环管路增加药物的分布，使药物的表观分布容积增加；ECMO对机体的炎症反应会间接影响药物的代谢[9]。目前ECMO危重症患者用药剂量为经验性使用，无循证证据指导临床进行药物剂量调整[10]。更昔洛韦为水溶性药物，蛋白结合率为1% ～ 2%。按其理化特性，ECMO对更昔洛韦的PK影响较小。但有文献[11]报道1例ECMO治疗的6岁患儿在使用标准剂量更昔洛韦后血药浓度未达到目标浓度。本例患者第一次更昔洛韦浓度低于目标浓度范围。但由于患者生理病理、用药等其他因素不能确定ECMO对更昔洛韦的影响。伏立康唑为脂溶性药物，蛋白结合率约58%。有研究报道ECMO会致伏立康唑浓度大幅度降低[12]，患者伏立康唑血药浓度在正常范围内，未表现浓度减低，这可能与患者的CYP2C19基因型为慢代谢型，或肝药酶活性下调有关。万古霉素为水溶性药物，蛋白结合率为34.3%。有研究对比ECMO与非ECMO成年患者万古霉素的表观分布容积、清除率等，两组间无统计学差异[13]。患者第一次万古霉素血药浓度严重超标，之后停药处理。考虑万古霉素超危急值与剂量、肾脏功能相关性大，与使用ECMO相关性较小。

3.3 根据TDM进行药学监护

更昔洛韦第一次血药浓度为0.44 μg·mL-1，低于参考浓度范围2 ～ 4 μg·mL-1[14]。患者肌酐清除率220.06 mL·min-1，血药浓度低可能与更昔洛韦治疗量较低、使用ECMO有关，也考虑与肾功能亢进相关。肾功能亢进时肾脏对药物的清除能力增强，常见于危重症患者。当肌酐清除率> 130 mL·min-1时可考虑肾功能亢进[15]。更昔洛韦加量后第二次血药浓度达标。第三次血药浓度7.62 μg·mL-1，高于参考范围。更昔洛韦主要通过肾小球滤过和肾小管分泌排泄。药师考虑患者接受CRRT 3 d，由于CRRT第2 ～ 3天除水量较少，且启动万古霉素治疗，可能致肾损伤造成更昔洛韦清除受阻，故血药浓度高于正常值。

万古霉素血药浓度> 100 μg·mL-1时药师核实抽血时间及检测流程，均正常。次日复测万古霉素血药浓度仍超危急值，可排除检测错误。有研究[16]证实类风湿因子、IgM等免疫蛋白会干扰万古霉素的测定。患者复查各项免疫指标均正常，免疫蛋白干扰可能性较小。急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的诊断标准为：肌酐在48 h内增高≥ 26.5 μmol·L-1或7 d内增高≥基线水平的50%[17]。本例患者肌酐基线水平约30 μmol·L-1，在使用万古霉素前肌酐升至98.8 μmol·L-1时，已符合AKI的诊断标准。分析血药浓度严重超危急值的原因可能有：①尿素氮/肌酐比值>20，有肾前性因素；②万古霉素3 g·d-1的剂量较大，联用经肾脏排泄的药物更昔洛韦，药物清除受阻，肾小球滤过功能下降，有药物因素。万古霉素血药浓度>20 μg·mL-1是发生AKI的独立危险因素[18-19]。药师应密切监测患者肾脏情况，复测血药浓度，必要时行高通量透析[20]，并对万古霉素的常用剂量及TDM进行临床宣教。

综上，危重症患者情况复杂，ECMO、CRRT可能会影响抗菌药物的PK、疗效，从而影响患者用药安全[21-22]。临床药师在对ECMO、CRRT患者进行药学监护的同时，还应了解ECMO、CRRT的构造及原理，掌握其对药物PK的影响；开展TDM药学监护，掌握异常TDM结果的分析与处理，为临床提供个体化用药指导意见，保障患者用药的有效性与安全性。