一例中性粒细胞缺乏伴发热合并肾功能亢进患者的药学监护

陈 晨，王东晓

（1.北京大学首钢医院药剂科，北京 100144；2.山东大学第二医院临床药学科，山东 济南 250033）

中性粒细胞缺乏（简称粒缺）伴发热患者是一群特殊的疾病人群，若不给予及时适当的抗菌药物治疗，感染相关死亡率高。近期，有报道发现粒缺伴发热患者可合并出现肾功能亢进（augmented renal clearance，ARC）[1]，而ARC可使经肾脏排泄的抗菌药物清除率增加，最终影响治疗结局。本文通过对一例急性髓系白血病患者化疗后粒缺伴发热的抗感染治疗进行监护，分析其抗感染治疗的合理性，并进一步探讨ARC对抗菌药物的影响及治疗方案的优化，以期为临床合理用药提供参考。

1 病例概况

患者，男性，58岁，身高170 cm，体重65 kg。主因“急性髓系白血病5周期化疗后8 d，发热2 d”于2018年12月30日入院。患者于5个月前诊断为急性髓系白血病（M2），自2018年7月10日先后行5周期化疗。化疗后复查骨髓细胞学均提示完全缓解。末次化疗时间为2018年12月22日 - 24日，具体用药方案如下：米托蒽醌8 mg·d-1，ivgtt，疗程3 d；注射用阿糖胞苷2 g，q 12 h，ivgtt，疗程3 d。化疗结束后第4天患者出现发热，体温最高38.5 ℃，伴畏寒寒战，无咳嗽咳痰，无头晕头疼、恶心呕吐、腹痛腹泻、尿频尿急尿痛等。血常规示WBC 1.70×109·L-1、NEUT 1.12×109·L-1、Hb 103 g·L-1、PLT 167×109·L-1，给予左氧氟沙星氯化钠注射液（0.5 g，ivgtt，qd）抗感染、重组人粒细胞刺激因子注射液（300 μg，ih，qd）升白细胞治疗2 d后，患者仍发热，体温最高38.7 ℃，为进一步诊治入我院。

入院查体：T 38.2 ℃，P 87次·min-1，R 21次·min-1，BP 115/56 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志清，精神差。皮肤黏膜苍白。全身浅表淋巴结未扪及肿大。咽部充血，扁桃体无肿大。双肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音。HR 87次·min-1，律齐，未闻及病理性杂音及心包摩擦音。腹软，未触及包块，无明显压痛及反跳痛。肝脾未触及，Murphy氏征阴性，肾脏无叩击痛，无移动性浊音。双下肢无水肿。

辅助检查：WBC 0.9×109·L-1、NEUT 0.49×109·L-1、Hb 96 g·L-1、PLT 120×109·L-1。入院诊断：粒缺伴发热、急性髓系白血病（M2）化疗后、结节性甲状腺肿。

2 主要治疗经过

患者入院后抽取血培养，血常规示W B C 0.4×109·L-1、NEUT 0.19×109·L-1、Hb 90 g·L-1、PLT 20×109·L-1，三系较前继续降低；CRP 94.6 mg·L-1；PCT 0.261 ng·mL-1；血生化示ALT 29 U·L-1、AST 23 U·L-1、Scr 49.0 µmol·L-1。给予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染、重组人粒细胞刺激因子注射液（300 μg·d-1，ih）升白细胞、重组人血小板生成素注射液（15 000 U·d-1，ih）升血小板及输注血小板等对症支持治疗。入院第3天，患者体温降至36.5 ～ 37.4 ℃，复查血常规示WBC 0.15×109·L-1、NEUT 0.01×109·L-1、PLT 32×109·L-1；CRP 44.6 mg·L-1、PCT 0.161 ng·mL-1较前降低。

入院第5天，患者再次出现发热，体温最高38.4 ℃，伴憋喘、咳嗽、咳白色黏痰。双肺可闻及湿性啰音。血常规示WBC 0.41×109·L-1、NEUT 0.09×109·L-1、PLT 33×109·L-1。Scr 33.0 µmol·L-1。CRP 79.8 mg·L-1、PCT 0.236 ng·mL-1再次升高，G试验、GM试验阴性，血培养无阳性提示，胸部CT示双下肺炎症。遂停用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠，给予注射用美罗培南（1 g，q 8 h，ivgtt）+注射用替考拉宁（0.2 g，qd，ivgtt），并再次送检血培养、痰培养。患者体温维持在38.2 ～ 38.3 ℃，复查血常规、CRP、PCT较前无明显改善，血培养、痰培养、G试验、GM试验均未见明显异常。临床药师计算其CrCl 218.49 mL·min-1，考虑存在ARC，故药师建议将美罗培南加量至2 g，q 8 h，且延长输注时间至3 h；注射用替考拉宁剂量调整至0.8 g，qd，医生予以采纳。此后患者体温逐渐下降，咳嗽咳痰明显改善。入院第12天，患者体温最高37 ℃，血常规示WBC 2.52×109·L-1、NEUT 1.31×109·L-1、Hb 95 g·L-1、PLT 59×109·L-1；CRP 22.4 mg·L-1；PCT 0.016 ng·mL-1，均较前改善。临床药师计算现CrCl 115.2 mL·min-1，建议美罗培南减量为1 g，q 8 h，替考拉宁减量为 0.4 g，qd，医生采纳。后患者未再发热，监测血常规于入院第16天恢复正常。入院第21天停用注射用美罗培南、注射用替考拉宁。期间复查肝肾功能恢复正常。患者病情平稳，于2019年1月21日出院。

3 临床药学监护

3.1 经验性抗感染治疗方案评价

血液肿瘤患者接受化疗或骨髓移植后多会发生中性粒细胞减少或缺乏，感染是此阶段导致患者死亡的主要因素之一。粒缺伴发热患者最常见的感染部位是肺部，其次为上呼吸道、肛周、血液等。常见的致病革兰阴性菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、鲍曼不动杆菌，革兰阳性菌包括表皮葡萄球菌、肠球菌、链球菌属、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌，且有相当一部分的粒缺伴发热患者最终无法明确致病原。为控制病情、降低重症感染患者的并发症和死亡率，此类患者在病情评估后应尽早开始经验性抗感染治疗[2]。

该患者为急性髓系白血病多周期化疗后，本次入院时为第5周期化疗后第8天，血常规提示为粒缺状态，且预计粒缺时间> 7 d，属高危人群。本次发病主要表现为发热，入院前曾使用左氧氟沙星，无休克、血流动力学不稳定、局灶性感染等临床感染的危险因素，但具有耐药菌感染风险（长期反复住院、接触广谱抗菌药物）。依据指南[2]，其经验性抗感染治疗应选择升阶梯治疗策略。患者入院时肝肾功能未见异常，入院后给予哌拉西林他唑巴坦（4.5 g，q 8 h，ivgtt），符合指南推荐，且用法用量适宜。

哌拉西林他唑巴坦治疗3 d后，患者再次出现发热，伴咳嗽咳痰，多次血培养、痰培养无明确阳性提示。复查血常规示重度粒缺，CRP、PCT较前升高，肺CT示双下肺炎症，提示初始抗感染治疗失败。再次评估患者仍为高危人群，具有耐药菌感染的危险因素，且合并复杂临床感染的危险因素（肺部感染），遂将其经验性抗感染治疗调整为降阶梯治疗策略，于入院第5天停用哌拉西林他唑巴坦，给予美罗培南联合替考拉宁。

3.2 ARC的判定、发生机制及危险因素

ARC也被称作肾小球超滤或肾清除增加，是指肾脏对循环溶质（包括代谢废物或者药物）的清除能力增强，对患者预后有非常重要的影响。研究[3]表明重症患者ARC的发生率约为20% ～ 65%，是较普遍的临床现象。目前针对重症患者将CrCl > 130 mL·min-1作为ARC的临界值[3]。Cockcroft-Gault（CG）公式是估算ARC患者CrCl的方法之一[4]。目前对于ARC的病理生理学认知有限。有研究[3]认为ARC的发生与机体对严重打击的应激反应、肾脏功能储备等多种因素有关。流行病学研究表明，ICU的重症创伤、脓毒症、烧伤、大外科手术或血液系统恶性肿瘤的危重症患者更易发生ARC[5-6]。还有学者认为粒缺伴发热是危重症患者发生ARC的独立危险因素[7]。

本例患者罹患血液系统恶性肿瘤，入院时为粒缺伴发热状态，继而进展为重度粒缺、肺部感染，病情危重，具有ARC的相关危险因素。入院后密切监测其肾功能：入院时CrCl为129.3 mL·min-1；入院第5天和第7天，测2次CrCl均> 130 mL·min-1，已达到ARC的判定标准。

3.3 ARC患者抗感染治疗方案优化

3.3.1 ARC对抗菌药物药代动力学/药效学的影响及调整策略 ARC可引起经肾脏清除的抗菌药物（如β-内酰胺类、氨基糖苷类、万古霉素、替考拉宁等）在体内药代动力学（pharmacokinetics，PK）变化，即半衰期（t1/2）缩短、峰浓度（Cmax）降低、曲线下面积（AUC）变小，从而使药物在常规剂量下无法达到有效治疗浓度，导致治疗失败和预后变差[3]。因此在重症合并ARC患者使用抗菌药物时建议：①使用经肾脏清除的药物时需考虑增加给药剂量；②延长滴注时间或持续输注；③缩短给药间隔；④有条件者依据血药浓度监测结果优化给药方案；⑤更换为经肝或肝肾双通道排泄的抗菌药物[3,5,8]。该患者入院第5天给予美罗培南（1 g，q 8 h）+替考拉宁（0.2 g，qd），用药2 d后体温无明显改善，鉴于该患者既往无耐碳青霉烯病原菌感染史，G试验及GM试验均阴性，排除真菌感染，综合分析目前抗感染药物选择适宜，但美罗培南为常规剂量、替考拉宁剂量偏小，考虑其病情重且存在明确ARC，应进行剂量调整。

3.3.2 抗感染方案的优化 美罗培南是时间依赖性抗菌药物，约70%以原型的方式从尿中排泄。说明书中推荐粒缺合并感染的常规给药剂量为1 g，q 8 h。但现有研究表明对于ARC患者，为达到治疗目的，则需要更高剂量的美罗培南（2 g，q 8 h）并延长输注时间至3 h[9]。替考拉宁是具有长抗菌后效应的时间依赖性抗菌药物，主要以原形经肾脏排出。我国《替考拉宁临床应用剂量专家共识》[10]推荐粒缺伴发热患者的给药方案为：6 ～ 12 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt，3次后给药频次改为qd。但现有ARC对糖肽类抗菌药物影响的研究多集中于万古霉素，未见替考拉宁相关报道。理论推测，重症ARC患者替考拉宁排泄增多，应增加给药剂量以达到治疗效果。入院第7天，临床药师结合患者情况建议将美罗培南增加至2 g，q 8 h，且延长输注时间至3 h；替考拉宁增加至0.8 g，qd。此后患者体温逐渐下降，咳嗽咳痰明显改善。入院第12天CrCl恢复至正常，遂将美罗培南调整为1 g，q 8 h，替考拉宁调整为0.4 g，qd。后患者好转出院。

4 讨论

目前对于重症患者发生ARC以及ARC出现的时机、持续时间、其对抗菌药物的影响尚处于探索阶段，无明确定论。且ARC并未引起临床充分重视，除少部分药物（如万古霉素）可依据治疗药物监测进行剂量调整外，抗菌药物在ARC患者中的具体应用尚无权威指南。本案例中，临床药师全程参与粒缺伴发热患者的抗感染治疗过程，及时识别ARC并给予合理用药建议，有效保障了患者用药的有效性和安全性，提示临床对于重症患者需高度警惕ARC，关注ARC对抗菌药物PK及治疗结局的影响，及时根据患者的病理生理状态进行治疗方案调整和优化。