紫杉烷类药物在胃癌化疗中的应用进展

胡欢，王世垚，张国强，雷齐鸣，程志斌

1兰州大学第二医院，兰州730000；2兰州大学第一医院

胃癌发病率和病死率均较高[1]。外科手术是胃癌惟一的根治性手段，但80%以上的胃癌患者确诊时已为晚期，大多数伴有广泛的侵犯和远处转移，失去了根治性手术的机会。化疗可以缓解晚期胃癌患者的症状并改善预后。紫杉烷类在化疗药物中占有重要地位，紫杉烷类联合其他化疗药的全身化疗方案已广泛应用于临床。紫杉烷类是从天然植物中分离得到的抗肿瘤活性成分，并对已取得活性成分的化合物进行结构修饰，合成的一系列衍生物，主要包括紫杉醇、多西紫杉醇及具有紫杉烷骨架结构的衍生物。紫杉烷类药物的抗肿瘤效应良好，但不良反应也比较明显，主要包括过敏反应、神经毒性、骨髓抑制、心血管毒性、肝毒性、胃肠道毒性等。随着对紫杉烷类药物的不断探索及制剂工艺的不断改进，紫杉醇脂质体、白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇胶束、口服紫杉醇等药物相继研发，不仅降低了不良反应的发生率，也增强了抗肿瘤疗效。本文对现有的几种紫衫烷类药物的特点及其在胃癌化疗中的应用进展进行综述。

1 紫杉醇

紫杉醇是从紫衫树皮中分离出的天然抗肿瘤药物，1992年被FDA推荐用于晚期卵巢癌的治疗。紫杉醇具有高度亲脂性，不溶于水，静脉输入时需要以聚氧乙烯-35-蓖麻油(PCO)和无水乙醇为溶剂。然而，PCO可引起不同程度的过敏反应，也可加重紫杉醇的外周神经毒性，所以输注时应辅以糖皮质激素或抗组胺药预防过敏反应。紫杉醇主要用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、AIDS相关性卡氏肉瘤及胃癌的治疗。

紫杉醇联合铂类及氟尿嘧啶类药物已广泛用于晚期胃癌的辅助化疗[2]，与口服氟尿嘧啶(S-1、卡培他滨)[3]、靶向药物(曲妥珠单抗、雷莫昔单抗、奥拉帕利等)的联用也正在临床研究中[4,5]。近期一项治疗伴有腹膜内转移的晚期胃癌的Ⅲ期临床研究发现，腹膜内注射紫杉醇联合静脉用紫杉醇加口服S-1(IP方案)的疗效优于静脉用顺铂加口服S-1(SP方案)，中位总生存期(OS)分别为17.7个月和15.2个月(HR=0.72，95%CI0.49～1.04，P=0.080)，3年生存率分别为21.9%、6.0%[6]。另一项研究将紫杉醇用于Ⅲ期胃癌的新辅助化疗，结果显示，腹膜内注射紫杉醇联合静脉用紫杉醇、顺铂加S-1(PCS方案)治疗晚期胃癌的客观缓解率(ORR)为70%，R0切除率为100%，3年和5年生存率分别为90.0%和77.1%[7]。以上研究说明，与静脉用紫杉醇相比，腹膜内注射紫杉醇可以增强晚期胃癌辅助化疗与新辅助化疗的疗效。其他关于胃癌新辅助化疗的研究也显示出紫杉醇强大的抗肿瘤效力。Tsuburaya等[8]发现，静脉用紫杉醇联合顺铂(PC方案)治疗的52例晚期胃癌患者中，33例(63.5%)完成了R0切除，病理反应率(pRR)为34.6%，3年生存率为41.5%。

2 多西紫杉醇

多西紫杉醇又名多西他赛，是由欧洲红豆杉叶提取物10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ制备的半合成紫杉醇类似物，其抗癌谱更广，效力更强[9]。多西他赛的水溶性差，需要以聚山梨醇-80和乙醇为溶剂。聚山梨醇-80可引起过敏反应和溶血，需要与糖皮质激素联用，主要适用于乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胃癌的治疗。

与紫杉醇一样，多西紫杉醇也可以与其他化疗药物、靶向药物等联用，用于晚期胃癌的治疗。一项荟萃分析收集了10种基于多西紫杉醇的化疗方案，包括单独使用多西紫杉醇(T)、多西紫杉醇+雷莫昔单抗(RT)、多西紫杉醇+顺铂(TC)、多西紫杉醇+氟尿嘧啶(TF)、多西紫杉醇+顺铂+氟尿嘧啶(TCF)、多西紫杉醇+奥沙利铂(TO)、多西紫杉醇+奥沙利铂+氟尿嘧啶(TOF)与改良的TF(mTF)、mTOF、mTCF，比较后发现，TOF、mTCF和TF方案在改善OS、无进展生存期(PFS)和ORR方面更具优势，而T和mTF方案不良反应更少，说明多西紫杉醇和氟尿嘧啶的组合是胃癌患者最优选择[10]。现在临床上最常用的是DCF方案。V325是一项多中心的Ⅲ期临床研究，该研究发现多西紫杉醇联合顺铂、5-Fu(DCF方案)比顺铂联合5-Fu(CF方案)治疗晚期胃癌的疗效更好，两组患者中位疾病进展时间(TTP)分别为5.6个月和3.7个月，中位OS分别为9.2个月和8.6个月，ORR分别为37%、25%，2年生存率分别为18%、9%[11]。美国一项Ⅱ期研究再次肯定了DCF方案治疗无法切除或转移性胃癌的疗效。该研究共纳入44例患者，ORR为73.2%，中位OS为10.3个月，但3～4级不良反应发生率较高(72.1%)[12]。近期，在DCF方案基础上添加亚叶酸钙的新化疗方案(FLOT方案)成为研究的热门，最新NCCN指南推荐其作为晚期胃癌围手术期化疗的首选方案。一项大样本的随机试验显示了FLOT方案的有效性，该试验中716例患者被随机分配到FLOT组(356例，多西紫杉醇+奥沙利铂+亚叶酸钙+5-Fu)和ECF/ECX组(360例，表柔比星+顺铂+5-Fu/卡培他滨)，FLOT组R0切除率(85%)、中位PFS(30个月)、中位OS(50个月)均比ECF/ECX组(分别为78%、18个月、35个月)高，而术后并发症发生率(51%、50%)、平均住院时间(15、16 d)、再次手术率(10%、11%)差异无统计学意义[13]。

3 紫杉醇脂质体

紫杉醇脂质体是一种由胆固醇、卵磷脂微粒作为纳米载体的药物，用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、头颈癌。由于采取了独特的纳米技术，紫杉醇脂质体不再需要PCO或聚山梨醇-80作为溶剂，一方面大幅度减少了不良反应的发生[14]，另一方面可以实现药物的靶向治疗，使其可以在肿瘤组织内达到更高的药物浓度并且停留更长的时间[15]。还有研究发现紫杉醇脂质体可以诱导血小板黏附在肿瘤微血管壁上形成血栓，导致肿瘤血液灌注减少，甚至还可以减少肿瘤血管密度、增加肿瘤血管的通透性[16]。

紫杉醇脂质体等纳米载体药物的靶向作用主要是因为实体瘤的高通透性与滞留效应(EPR)[17]。EPR主要包括两方面：①正常组织中的血管内皮细胞间隙致密、结构完整，大分子的脂质体不易透过血管壁，而实体肿瘤中的血管多、内皮细胞间隙大、结构不完整，脂质体容易透过血管壁进入肿瘤组织内；②正常组织内淋巴系统完整，脂质体可以通过淋巴管吸收，而实体肿瘤中的淋巴管受损，不能吸收脂质体，导致脂质体在肿瘤内滞留。

由于更少的不良反应，紫杉醇脂质体联合其他药物的化疗方案适用于所有不能耐受紫杉醇或多西紫杉醇的胃癌患者。近期一项研究对紫杉醇脂质体联合奥沙利铂方案与公认的一线SOX方案(S-1+奥沙利铂)治疗晚期胃癌的效果进行比较，结果显示，两组的ORR(36.5%、30.4%，P=0.480)、中位PFS(6.4个月、6.3个月，P=0.495)、中位OS(16.1个月、11.6个月，P=0.208)均无统计学差异，但紫杉醇脂质体组的I～Ⅱ级血小板下降发生率(7.69%、28.99%，P=0.040)和肝功能损伤发生率(13.36%、31.88%，P=0.019)低于SOX方案组[18]。有学者[19]发现，紫杉醇脂质体联合卡培他滨治疗晚期胃癌取得了与DCF方案相近的疗效，但白细胞减少症发生率(17.6%、56.7%)和贫血发生率(2.9%、13.3%)更低。

4 白蛋白结合型紫杉醇(nab-紫杉醇)

nab-紫杉醇是一种以人血白蛋白为纳米载体的紫杉醇制剂，主要用于晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌与胃癌等实体肿瘤的治疗。与紫杉醇脂质体类似，nab-紫杉醇不仅具有较小的药物毒性，还具有较高的肿瘤靶向性。

nab-紫杉醇通过EPR和受体介导的胞吞作用这两种途径到达肿瘤微环境并产生积蓄。nab-紫杉醇可以与血管内皮细胞上的白蛋白特异性受体(如糖蛋白60)结合，使细胞膜内陷并包裹白蛋白形成囊泡，囊泡穿过内皮细胞到达细胞另一侧，与细胞膜融合并将紫杉醇释放进入肿瘤基质内。还有研究发现nab-紫杉醇的积蓄作用是因为肿瘤内富含半胱氨酸型酸性蛋白(SPARC)含量高，而这类蛋白能够高水平地与nab-紫杉醇螯合[20]。

日本学者开展了一项对比nab-紫杉醇与紫杉醇治疗晚期胃癌效果的Ⅲ期临床研究。研究中将741例患者随机分配到每周1次nab-紫杉醇组(246例)、每3周1次nab-紫杉醇组(247例)、每周1次紫杉醇组(248例)，三组的中位OS相似(11.1、10.3、10.9个月)，前两组的超敏反应发生率更低(1%、1%、5%)[21]。该研究认为nab-紫杉醇可能比紫杉醇更适用于晚期胃癌的治疗。随后有学者研究发现，在胃癌发生腹膜转移时，nab-紫杉醇比紫杉醇更有助于延长患者生存时间。研究将患者分为nab-紫杉醇联合雷莫昔单抗组与紫杉醇联合雷莫昔单抗组，两组的中位PFS(4.6、4.1个月，P=0.643)、中位OS(11.4、8.9个月，P=0.847)无统计学差异，而在有腹膜转移的患者中，nab-紫杉醇联合雷莫昔单抗组的中位PFS比紫杉醇联合雷莫昔单抗组略长(5.8、3.5个月，P=0.109)。还有研究发现，nab-紫杉醇与曲妥珠单抗构建的抗体-纳米颗粒偶联物可以介导HER2阳性胃癌的靶向治疗并增强抗肿瘤效应[22]；nab-紫杉醇与血管分裂剂康维他汀A-4-磷酸酯联用可以增加药物在肿瘤内的积蓄[23]。nab-紫杉醇联合铂类、氟尿嘧啶方案用于可切除胃癌患者的围术期化疗与nab-紫杉醇联合S-1、奥沙利铂方案用于晚期胃癌患者的治疗正处于临床试验中[24，25]。

5 紫杉醇胶束

紫杉醇胶束是一种新型的由两亲性(亲水、亲脂)聚合物胶束包裹的紫杉醇制剂，相比常规的紫杉醇，其具有更少的不良反应和更强的抗肿瘤效力。注射用紫杉醇胶束是韩国首尔市三养公司研究的一种紫杉醇胶束制剂，商品名为Genexol-PM，于2014年被批准用于乳腺癌、卵巢癌及非小细胞肺癌等实体瘤的治疗，随后在北美、欧洲、澳大利亚等地区上市，尚未在国内上市。Genexol-PM是由几百个低分子量的两亲性聚合物包裹紫杉醇组成的球形胶束制品，其表面为亲水的乙二醇，内部为亲脂的D-L丙交脂。一项临床Ⅱ期试验将Genexol-PM联合顺铂用于晚期非小细胞肺癌的治疗，结果显示，在69例患者中，有26例(37.7%)患者达到部分缓解(PR)，20例(29.0%)疾病稳定(SD)，中位OS为21.7个月；大剂量Genexol-PM(230～300 mg/m2)联合顺铂的不良反应与常规剂量紫杉醇(175～200 mg/m2)联合顺铂相当，肯定了Genexol-PM的有效性与安全性[26]。另一项临床Ⅱ期试验也支持Genexol-PM治疗乳腺癌的显著疗效[27]。Genexol-PM用于胃癌的治疗还在进一步临床研究中，但已有研究报告了其他类型的紫杉醇胶束制剂治疗胃癌的疗效。Kato等[28]观察了NK105(另一种紫杉醇胶束制剂)治疗晚期胃癌的效果，结果显示，NK105治疗组ORR为25%，中位生存时间为14.4个月，不良反应主要为中性粒细胞减少症(64.9%)、白细胞减少症(17.5%)、淋巴细胞减少症(8.8%)。有研究者[29]开发了一种精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸修饰的聚乙二醇紫杉醇(RGD-PEG-PTX)胶束，在胃癌细胞内环境所特有的弱酸性条件下释放紫杉醇，可用于胃癌的靶向治疗。国内注射用紫杉醇胶束已获临床试验批件，到临床普及还需要大量的研究和试验。

6 口服紫杉醇

为方便患者使用并减轻患者经济负担，化疗药物的口服制剂越来越受欢迎。正如目前已用于胃癌一线化疗方案的S-1和卡培他滨，紫杉醇的口服制剂也在研制中。DPH107是由韩国大和制药公司开发的一种口服紫杉醇制剂，是将紫杉醇溶解在单精油、甘油三酯和乳化剂T-80混合物中制备而成，口服后可在肠道内自发转变为直径10 μm的胶束颗粒，继而黏附在黏液上皮细胞上，通过脂质吸收机制吸收，并在上皮中形成脂质体。研究表明，DPH107的生物利用度为14%～20%，口服50 mg/kg的DPH107的抗肿瘤效应与静脉注射10 mg/kg的紫杉醇相近，但DPH107引起体质量下降的发生率低于静脉用药，并且在胃肠道(胃、空肠、回肠、结肠)中的药物浓度比静脉用药高30～2 000倍[30]。随后关于DHP107的Ⅰ/Ⅱa期研究发现，DHP107推荐用药量(200 mg/m2、2次/d)治疗晚期胃癌患者的中位PFS为2.97个月(95%CI1.67～5.40)，最常见的3～4级不良反应为中性粒细胞减少症(35.3%)和白细胞减少症(17.6%)[31]。一项对比口服DPH107与静脉注射紫杉醇治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床研究发现，DHP107组的中位PFS为3个月(95%CI1.7～4.0)、紫杉醇组为2.6个月(95%CI1.8～2.8)，DHP107组的中位OS为9.7个月(95%CI7.1～11.5)、紫杉醇组为8.9个月(95%CI7.1～12.2)，DHP107组的ORR为17.8%(CR 4.2%、PR 13.6%)、紫杉醇组为25.4%(CR 3.4%、PR 22.0%)，DHP107组中性粒细胞减少症发生率为42.0%、紫杉醇组为53.0%，DHP107组未发生超敏反应、紫杉醇组超敏反应发生率为2.5%[32]。另一种口服紫杉醇制剂Oraxol是由紫杉醇和HM30181A(一种P-糖蛋白抑制剂)组成，关于其用于转移性或复发性胃癌治疗的Ⅰ/Ⅱ期研究显示，43例患者中有4例(9.3%)获得了PR，中位PFS和OS分别为2.6、10.7个月，最常见的3～4级药物不良反应是中性粒细胞减少和腹泻[33]。还有更多的口服紫杉醇制剂仍在研制中，将来是否会像S-1和卡培他滨一样成为晚期胃癌治疗的一线方案，还需要更多的临床研究。

总之，随着科学技术及生产工艺的不断发展，紫杉烷类已经成为临床上最受欢迎的治疗实体瘤的抗癌药物之一。标准紫杉醇、多西紫杉醇与紫杉醇脂质体已广泛应用于临床，白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇胶束与口服紫杉醇也有着良好的应用前景。关于紫杉醇新用法的研究也正在进行。另外，转铁蛋白修饰的紫杉醇脂质体被证明可以用于非实体瘤(白血病)的靶向治疗[34]，低剂量紫杉醇在治疗非恶性肿瘤疾病如皮肤疾病、肾纤维化、肝纤维化、炎症和冠状动脉再狭窄方面也有一定前景[35]。目前临床上对于紫杉烷药物的选择还没有统一的标准，仍需要大量的前瞻性研究进一步明确其适用范围及不同制剂的适用原则。