经导管主动脉瓣置换术的现状及进展

汪志雄，杨思远

主动脉瓣狭窄是最常见的心脏瓣膜疾病之一，病因既有先天因素如二叶瓣、单叶瓣等，也有后天因素如感染、风湿性、退行性钙化等[1]。主动脉瓣狭窄是一种进展性疾病，患病率随着年龄的增长而增加，在50～59岁的人群中患病率平均为0.2%，在80～89岁的人群中患病率增长到9.8%[2]。病人早期通常无症状，当出现症状后，预后通常不好[3]。外科主动脉瓣置换术(surgical aortic valve replacement，SAVR)是传统的治疗方法，但在外科手术高危风险的病人中，有很多无法行外科换瓣手术，对于这类病人可考虑行经导管主动脉瓣置换术(transcatheter aortic valve replacement，TAVR)。全世界第1例TAVR由Alan Cribier等在2002年完成[4]。随后PARTNER等大型随机对照试验以及观察性研究已证明了TAVR在外科手术高危病人中与SAVR相比，在临床结果方面的非劣性[5]。随着手术经验的积累，瓣膜和输送系统技术的进展，TAVR在减少术后并发症和改善病人预后方面已经取得了很大进展，适应证范围也越来越广。本研究旨在对TAVR的现状及进展进行综述。

1 TAVR现状

1.1 TAVR入路 经股动脉入路创伤小，是目前使用最广泛的入路方法，目前各指南均推荐其为首选入路[6]。但有约20%的病人因为严重的血管钙化、扭曲和血管手术等原因，不适合经股动脉入路，需选择其他入路[7]。对于这类病人，可以选择经锁骨下动脉、经主动脉和经心尖等入路。经心尖入路是顺行植入路径，较短的路径为术者提供了理想的植入角度和更高的控制精度，而经心尖入路通路主要的并发症包括左心室尖部不完全闭合导致心包填塞、左心室假性动脉瘤等[8]。经主动脉入路是放置瓣膜最直接的路径，有避免穿过主动脉弓和心肌损伤的优点。在处理并发症方面更有效，因为可以快速转换进行胸骨切开术[9]。经锁骨下动脉入路不需要开胸，通常没有动脉粥样硬化性钙化和明显弯曲的问题，穿刺部位与主动脉之间的距离较短，利于操作。但与股动脉相比，锁骨下动脉的直径更小，更容易损伤血管[10]。有Meta分析研究结果表明，非股动脉入路与经股动脉入路术后的临床结果接近，对于不适合进行股动脉入路的病人，非股动脉入路是安全可行的选择[11]。

1.2 TAVR并发症 近年来，TAVR的并发症发生率虽然有所降低，但仍然相对较高，严重影响病人预后，及时发现并且处理这些并发症很重要。传导阻滞、瓣周漏、血管并发症、脑卒中是TAVR术后常见的并发症。TAVR术后传导障碍发生率高，主要原因在于主动脉瓣与心脏传导系统的基本结构解剖关系密切，瓣膜的扩张可能引起房室结和束支的外在压迫[12]。选择大小适合的瓣膜、准确放置瓣膜等，可以减少术后出现传导障碍[13]。TAVR术后瓣周漏的发生率高，中重度瓣周漏与瓣膜置入不理想、置入瓣膜过小或主动脉根部钙化缺乏相关[14]。新型经导管瓣膜通过不断改进，更精确地定位，减少了瓣周漏的发生[15]。血管并发症是常见的并发症，术前影像学检查评估血管入径及仔细筛选血管通路非常重要。随着输送系统的内径不断缩小，可降低血管并发症的发生率[16]。脑卒中也是影响病人预后的重要并发症之一，可发生在术中或术后，预示结果不良，死亡率增加3～9倍[17]。研究表明，TAVR术中脑部保护装置的应用可降低脑卒中发生率[18]。脑保护装置的使用仍需要进一步研究，以确定其在TAVR中的疗效和潜在的长期作用。

1.3 TAVR术后抗血栓 TAVR术后发生缺血或出血性并发症仍然很多。2017年，欧洲心脏病学协会(ESC)指南建议使用双联抗血小板，即氯吡格雷联合阿司匹林治疗3～6个月后，终身单抗血小板治疗的方案[6]。目前对于TAVR术后抗血栓的最佳方案仍存在争议，缺乏大样本的随机对照研究。一项对TAVR后单用阿司匹林和双联抗血小板进行比较的前瞻性非随机研究的结果表明，单纯使用阿司匹林在急性冠脉综合征或脑卒中发生率方面差异无统计学意义，且单用阿司匹林减少了重大出血的发生率[19]。国外研究表明口服抗凝药是预防早期生物瓣膜功能障碍的一种方法，而且对于具有抗凝治疗适应证的TAVR病人，如有心房颤动、早期瓣膜血栓形成，口服抗凝药是必要的[20]。POPular-TAVI研究结果表明，具有长期抗凝指证的病人接受TAVR治疗后，与口服抗凝药联合3个月氯吡格雷相比，单纯口服抗凝药可减少所有出血事件的发生，在主要不良缺血性事件的发生方面也无明显区别[21]。

2 TAVR进展

2.1 外科中危主动脉瓣重度狭窄 在2016年完成的随机对照试验 PARTENER 2A研究中，2 032例外科手术中危主动脉瓣重度狭窄病人[美国胸外科医师协会(STS)评分平均为5.8%]，随机接受TAVR或SAVR，随访结果表明，两组病人复合终点(2年的全因死亡或致残性脑卒中)差异无统计学意义(P>0.05)，且经股动脉入路的TAVR组上述终点事件发生率低于SAVR组(16.3%与20.0%，P=0.04)，SAVR组急性肾损伤率(6.2%与3.8%，P=0.02)、新发心房颤动率(27.3%与11.3%，P<0.001)和危及生命或致残出血率(47.0%与17.3%，P<0.001)均高于TAVR组，TAVR组血管并发症发生率高于SAVR组(8.6%与5.5%，P=0.006)[22]。2017年SURTAVI研究纳入了1 660例中危病人(平均STS评分为4.5%)，结果表明，TAVR组与SAVR组主要终点(2年的全因死亡或致残性脑卒中)比较差异无统计学意义(12.6%与14.0%，P>0.05)，SAVR组急性肾损伤(4.4%与1.7%)、新发心房颤动(43.4%与12.9%)和输血需求(41.1%与12.5%)的发生率均高于TAVR组(P均<0.05)；TAVR组瓣周漏的发生率(5.3%与0.6%)和起搏器植入率(25.9%与6.6%)均高于SAVR组(P均<0.05)[23]。2017年ESC指南已将中危主动脉瓣重度狭窄病人行经股动脉入路TAVR作为Ⅰ类推荐[6]。

2.2 外科低危主动脉瓣重度狭窄 2015 年公布的NOTION研究在北欧的3个中心随机抽取了280例外科低危主动脉瓣重度狭窄病人，1年的随访结果显示TAVR组和SAVR组复合终点事件(全因死亡、致残性脑卒中、心肌梗死)的发生率比较差异无统计学意义(13.1%与16.3%，P=0.43)[24]。2019年NOTION研究随访结果表明，在TAVR术后5年与SAVR复合终点事件比较差异无统计学意义(38.0%与36.3%，P=0.86)，但TAVR术后瓣膜反流及起搏器植入率增高[25]。Medtronic低风险随机研究将1 403例病人随机分为TAVR组及SAVR组，其中，TAVR组725例，SAVR组 678例，病人的平均年龄为74岁，STS中位数为1.9%。在接受TAVR的病人中，3.6%的病人使用了CoreValve瓣膜，74.1%的病人使用Evolut R瓣膜，22.3%的病人使用Evolut PRO瓣膜；TAVR组和SAVR组在主要安全性、有效性终点(24个月全因死亡率或致残性脑卒中率)方面差异无统计学意义(5.3%与6.7%，P>0.05)；在次要终点中，TAVR组30 d的全因死亡率或致残性脑卒中发生率低于SAVR组(0.8%与2.6%)，出血并发症(2.4%与7.5%)、急性肾损伤(0.9 %与2.8%)和心房颤动(7.7%与35.4%)发生率均低于SAVR组(P均<0.05)，中度、重度瓣膜旁反流发生率(3.5%与0.6%，P<0.05)和起搏器植入率(17.4%与6.1%，P<0.05)均较高[26]。2019年PARTENER 3研究公布了随访结果，该研究将严重主动脉瓣狭窄且手术风险低的病人随机分为两组，496例病人接受TAVR治疗，454例病人接受SAVR治疗，主要终点为1年的全因死亡、脑卒中或再住院发生率。随访结果表明，TAVR组主要终点发生率低于SAVR组(8.5%与15.1%)，两组主要血管并发症、起搏器植入、中度或严重的瓣膜反流情况比较差异均无统计学意义(P>0.05)[27]。这些研究都说明TAVR应用于外科低危主动脉瓣重度狭窄病人中前景较好。

2.3 二叶式主动脉瓣狭窄 二叶式主动脉瓣狭窄是常见的先天性心脏疾病，在人群中的发病率为0.5%～2.0%[28]。二叶式主动脉瓣环呈椭圆形，且通常伴有主动脉根部或升主动脉扩张[29]。特殊的解剖结构使得TAVR的定位和锚定比典型的三叶瓣主动脉瓣更困难，术后瓣周漏的发生率较高[30]。二叶式主动脉瓣狭窄通常被大型随机对照试验排除在外，目前有关TAVR在二叶式主动脉瓣狭窄病人中临床效果的研究较少。近年来，一些研究报道了TAVR在二叶式主动脉瓣狭窄中的可行性和有效性。Yoon等[31]通过比较多中心TAVR术后二叶瓣和三叶瓣病人的临床效果，结果表明，与三叶瓣主动脉瓣病人相比，二叶式主动脉瓣狭窄病人更常转行外科置换手术(2.0%与0.2%，P=0.006)和较低的设备成功率(85.3%与91.4%，P=0.002)；但是在使用新一代瓣膜的病人中，二叶瓣和三叶瓣之间2年的全因死亡率比较差异无统计学意义(17.2%与19.4%，P=0.28)。有研究系统评价了TAVR治疗1 332例二叶瓣病人和3 610例三叶瓣病人的临床效果，二叶瓣病人与三叶瓣病人相比，30 d死亡率(4.8%与6.6%，P=0.410)、1年死亡率(13.1%与15.8%，P=0.750)、血管并发症(3.7%与5.3%，P=0.050)、起搏器植入率(17.2%与23.4%，P=0.318)均较低；二叶瓣病人术后中重度至重度瓣周漏发生率更高(8.8%与4.2%，P=0.050)，但差异均无统计学意义；三叶瓣病人的器械成功率更高(87.0%与93.5%，P=0.003)。考虑到二叶瓣在年轻人群中的发病率较高，将TAVR应用到该群体还需要更长期的耐久性数据和随机试验[32]。

2.4 单纯主动脉瓣反流 单纯主动脉瓣反流通常是因为瓣叶退化或功能不全，主动脉根部扩张伴主动脉瓣环扩大，或者两者都有[33]，其特殊的解剖学和病理生理学特征对TAVR提出了特别的挑战。在行TAVR的单纯主动脉瓣反流病人中，钙化组织的缺乏可能使植入的瓣膜附着不稳定，导致术后出现错位或瓣周漏[34]。最近的一些研究报道了新型设备在治疗单纯主动脉瓣反流方面的良好效果。Haddad等[35]对12项研究共计638例TAVR治疗主动脉瓣反流病人的效果进行了Meta分析，第二代瓣膜与第一代瓣膜相比，短期效果更好，30 d全因死亡率(7%与15%，P=0.059)更低，但差异无统计学意义；设备成功率(92%与68%，P=0.001)更高。Yoon等[36]运用Meta分析的方法分析了331例严重单纯主动脉瓣反流病人，其中119例(36.0%)病人使用早期设备，212例(64.0%)病人使用新型设备；与早期设备相比，新型设备的设备成功率明显提高(81.1%与61.3%，P<0.001)，术后再次置换瓣膜率(12.7%与24.4%，P=0.007)和中重度反流率(4.2%与18.8%，P<0.001)均比早期设备低。尽管目前已有TAVR在单纯主动脉瓣反流的可行性研究报道，但还需要更多的研究和更长的随访结果才能将TAVR的绝对适应证扩展到单纯主动脉瓣反流。

2.5 外科手术后生物瓣膜退化 SAVR术后的生物瓣退化通常出现在术后5～10年[37]。再次行SAVR是治疗此类病人的金标准。但此时的病人往往因高龄等问题，而无法再次行外科手术治疗。目前的研究表明TAVR可以作为外科术后瓣膜退化的治疗方案，即瓣中瓣经导管主动脉瓣置换术(ViV-TAVR)。Webb等[38]分析了PARTNER 2试验中365例衰败外科生物瓣的病人接受ViV-TAVR手术后的临床结果，3年全因死亡率为32.7%，有1.9%的病人需要重新行主动脉瓣置换术，中度至重度主动脉瓣反流从ViV-TAVR前的45.1%降低到2.5%，左室射血分数从50.7%增加到54.7%，结果表明，在3年的随访中，ViV-TAVR病人术后的生存率、血流动力学都得到了较好改善。CoreValve U.S.扩展研究纳入了233例不适合再手术的有症状的外科术后生物瓣膜退化病人，其中225例病人手术成功，30 d全因死亡率为2.2%，1年全因死亡率为14.6%，30 d脑卒中率为0.4%，1年脑卒中率为1.8%，30 d中度主动脉瓣反流率为3.5%，1年中度主动脉瓣反流率为7.4%，无严重的主动脉瓣反流发生，30 d永久性起搏器植入率为8.1%，1年永久性起搏器植入率为11.0%。结果表明生物瓣膜退化病人在TAVR术后有较低的1年死亡率和脑卒中率、较低的中度主动脉瓣反流率，无严重残余主动脉瓣反流[39]。Tuzcu等[40]将1 150例行ViV-TAVR的病人和2 259例行TAVR的病人进行比较，术后ViV-TAVR组30 d死亡率、1年死亡率、心力衰竭率、中度或重度主动脉瓣反流率均低于TAVR组。

2.6 合并冠心病 在接受经导管主动脉瓣置入术的病人中，冠心病的患病率高，合并冠心病的病人通常年龄更大，共病也更多。国外研究表明，已有冠心病病人发生缺血性事件、主要不良心血管事件和死亡率的风险更高[41]。当前的指南建议在主动脉瓣置换术时联合行冠状动脉旁路移植术[6]。SURTAVI试验在2012年6月—2016年6月从87个中心招募了重度主动脉瓣狭窄的中危病人，根据血管重建的需要对病人进行分层，然后随机分配进行TAVR或SAVR，TAVR组中被分配血运重建的病人进行了经皮冠状动脉介入治疗(PCI)，SAVR组中的病人进行了冠状动脉搭桥术(CABG)，在1 660例接受主动脉瓣置换的病人中，有332例(20%)被分配了血运重建；随机分配治疗后，共有169例行PCI的TAVR病人，163例行CABG的SAVR病人，TAVR与PCI组和SAVR与CABG组之间主要终点(2年时全因死亡或脑卒中致残)发生率差异无统计学意义(16.0%与14.0%，P=0.62)[42]。目前对于PCI最合适的时机仍未确定，国外研究表明，对于伴有严重主动脉狭窄和冠心病的病人，分期PCI和同期PCI同样安全；与同期PCI相比，分期PCI可以降低病人发生肾衰竭的风险；对于出血风险较高的病人，联合PCI对病人预后有利[43]。尚需要更大规模的随机对照试验来确定治疗伴有显著冠状动脉疾病病人的最佳治疗方案。

2.7 合并肾功能不全 重度主动脉瓣狭窄的高龄病人常合并慢性肾脏疾病。研究表明，合并慢性肾脏疾病的病人TAVR的预后较差[44]。而急性肾损伤是TAVR后的常见并发症，并且与短期和长期死亡的风险增加相关[45]。因此，积极避免围术期急性肾损伤的发生对TAVR术后至关重要。为了减少急性肾损伤的发生，手术过程中减少低灌注时间、减少对比剂的使用、避免和停止同时使用肾毒性药物非常重要[46]。新的技术，如RenalGuard系统，通过管理静脉输液，配合使用呋塞米诱导利尿，可以减少TAVR病人急性肾损伤的发生[47]。在将这些方法纳入治疗标准之前，还需进行大型研究来验证。

3 小 结

近年来，随着术者经验技术的提高和设备技术的发展，TAVR的适应证已经逐步扩大至外科中低风险的主动脉瓣狭窄、二叶式主动脉瓣狭窄、主动脉瓣反流及术后生物瓣膜退化的病人，而在合并冠心病、合并肾功能不全病人中的应用以及术后抗血栓的方案等方面仍存在争议。相信目前正在进行和即将进行的大规模临床随机试验将在这些方面提供更明确的证据，TAVR也将会更好地帮助主动脉瓣疾病病人。