生酮饮食治疗癫痫的研究进展

王 慧，马静萍

饮食疗法目前已有2000余年的历史，然而在这个信息爆炸的时代，什么样的饮食模式是健康饮食一直备受争议。我国传统饮食结构以碳水化合物为主，约占每日总能量的45%～60%，脂肪约占20%，机体主要通过葡萄糖供能。生酮饮食(ketogenic diet，KD)模拟人体空腹状态，刺激饥饿代谢模式，迫使机体利用脂肪作为首要能量来源。生酮饮食的核心是限制热量和碳水化合物的摄入，实质是改为酮体(乙酰乙酸、β-羟基丁酸、丙酮)供能。早于希腊希波克拉底时代，古人便尝试以饥饿疗法治疗癫痫[1]。1921年梅奥诊所的Wilder医生首次提出生酮饮食的概念，用于治疗儿童难治性癫痫。然而，20世纪50年代随着抗癫痫药物(AEDs)的发展，人们逐渐对生酮饮食失去了兴趣。鉴于AEDs仅能控制70%癫痫病人的发作[1]，对于剩下30%的药物难治性癫痫(使用2种以上适当选择、适当剂量AEDs无效)，生酮饮食已被证实为可行的替代治疗方法。

1 生酮饮食的适应证与禁忌证

1.1 适应证 如今生酮饮食已被广泛用于多种疾病，根据2019年专家共识，生酮饮食是代谢性疾病葡萄糖转运体蛋白1缺乏综合征(Glut-1DS)和丙酮酸脱氢酶缺乏症(PDHD)的首选方案；生酮饮食的其他适应证包括Dravet综合征、West综合征等难治性癫痫综合征。神经系统疾病(神经退行性疾病、偏头痛、创伤性脑损伤、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化等)、内分泌代谢性疾病、孤独症谱系疾病、肿瘤等也可从生酮饮食中获益。

1.2 禁忌证 脂质代谢和生物氧化障碍疾病(如原发性肉碱缺乏症、脂肪酸β-氧化缺陷症、卟啉病等)、疾病发作期(痛风发作期、急性胃肠炎、急性胰腺炎、活动性胆囊疾病)、重要器官功能严重障碍(如慢性肾脏、肝脏疾病)[2]、合用异丙酚、妊娠或哺乳期、生长发育迟缓、不能配合者均不适合生酮饮食。

2 生酮饮食抗癫痫的机制

生酮饮食用于治疗癫痫已有近百年的历史，虽然疗效显著，但其作用机制尚未明确，血酮水平与癫痫控制无直接相关性，考虑可能是多因素作用的结果。

2.1 降低神经兴奋性

2.1.1 抑制谷氨酸突触传递 中链脂肪酸抑制突触囊泡谷氨酸受体，β-羟基丁酸和乙酰乙酸抑制囊泡谷氨酸转运体的变构激活，减少谷氨酸释放，进而抑制谷氨酸介导的兴奋性神经毒性作用[3]。

2.1.2 激活三磷酸腺苷敏感的钾离子通道(KATP) β-羟基丁酸促进KATP开放，钾离子外流，神经元超极化，细胞兴奋性降低[3]。有研究报道，生酮饮食抑制糖酵解过程，细胞能量产生不足，三磷酸腺苷(ATP)/二磷酸腺苷(ADP)降低，进而激活KATP[4-5]。

2.1.3 抑制电压门控钠通道和L型钙通道 生酮饮食导致多不饱和脂肪酸(PUFA)升高，PUFA抑制电压门控钠通道和L型钙通道，导致神经元超极化，抑制癫痫发作[6]。

2.1.4 增高腺苷水平 腺苷具有神经保护作用，稳定膜电位，促进细胞稳态。生酮饮食激活腺苷A1受体，调节腺苷酸激酶，使ATP去磷酸化，促进腺苷合成[7]，发挥抗癫痫作用。

2.1.5 促进γ-氨基丁酸(GABA)合成 GABA是主要的抑制性神经递质，酮体激活L-谷氨酸脱羧酶，促进谷氨酸转化为谷氨酰胺，进而合成GABA[8]；酮体还可以改变GABA转氨酶活性，抑制GABA降解[4，7]。

2.2 调节糖代谢 有文献报道生酮饮食的抗癫痫作用在输注葡萄糖后迅速逆转，生酮饮食可促进脂肪动员，能量代谢从糖酵解转化为脂肪酸氧化磷酸化，绕过受损的糖及能量代谢紊乱，减少细胞内活性氧(ROS)和代谢应激损伤[1，9]。

2.3 抗氧化应激 酮体促进合成谷胱甘肽，清除ROS；抑制组蛋白去乙酰化酶，促进抗氧化剂合成，减轻ROS诱导的损伤；β-羟丁酸下调葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)及乳酸脱氢酶A(LDHA)的表达，抑制糖酵解，促进烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)合成，减少ROS生成，提高癫痫发作阈值[4]。

2.4 增强线粒体功能 癫痫发作导致线粒体功能障碍，生酮饮食促进线粒体生物合成，改善解偶联蛋白、呼吸链复合体活性，提高线粒体能量代谢率，发挥神经保护作用[5，10]。

2.5 抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路 mTOR信号通路失调是难治性癫痫的机制之一，生酮饮食诱发低血糖，降低胰岛素和胰岛素样生长因子(IGF)水平，从而抑制PI3K-Akt-mTOR途径，发挥抗癫痫作用[6]。

2.6 调节肠道微生物群 有研究报道耐药性癫痫肠道微生物种群发生了显著变化，异常菌群可能参与了耐药性癫痫的发展，生酮饮食促使肠道菌群多样性降低，类杆菌等益生菌相对丰度增加，进而合成脑肠肽、炎性因子等物质，导致神经兴奋性降低[11-12]。

2.7 其他机制 生酮饮食还可能通过减少海马成分的改变、抑制DNA甲基化、抗炎等机制发挥抗癫痫作用[7，10]。

3 生酮饮食的分类

目前生酮饮食配方没有统一的国际标准，研究最多且应用最广的是经典生酮饮食(CKD)，此外，常用的生酮饮食配方还包括中链三酰甘油饮食(MCTD)、改良阿特金斯饮食(MAD)、低升糖指数饮食(LGIT)，不同类型之间没有明确界限。有些病人选择降低碳水化合物摄入量，但未达到生酮饮食的要求，也应该是合理的。

3.1 CKD 生酮饮食是限制性最强的饮食。通常将热量限制在同龄人理想体重身高的80%～90%(活动量大者可适当增加热量)，生酮比(脂肪重量与碳水化合物和蛋白质总重量之比)为4∶1，即90%热量来自脂肪[多为长链三酰甘油(LCT)]，尤其在前3个月，后期生酮比可酌情放宽至3∶1。既往将液体摄入量限制在日常所需90%以内，目前已不再限制。CKD对难治性癫痫疗效好，但不易耐受。由于限制热量，可能不适用于癌症、恶病质病人。

3.2 MCTD LCT首先被整合到乳糜微粒中，然后进入淋巴系统，再在肝脏氧化，而中链三酰甘油(MCT)能迅速吸收入门静脉，无须胆汁或胰酶降解，有快速且高效的生酮潜力。因此，MCTD需要较少的脂肪来实现酮症，允许摄入更多的蛋白质和碳水化合物。MCTD 60%的能量来自MCT，由于MCT水解较快，容易出现腹痛腹泻症状[6]，故起始时MCT比例不宜太高，建议自30%开始。疗效接近CKD，耐受性较好。MCT也用于CKD的补充剂，以促进酮症，改善血脂[13]，减轻便秘，达到最佳疗效和耐受性。

3.3 MAD MAD对热量及脂肪的限制更宽松，仅严格限制碳水化合物摄入量，尤其在前3个月，儿童碳水化合物限制在10～15 g/d，成人限制在20～30 g/d。生酮比为1∶1或2∶1，脂肪提供65%的能量，碳水化合物提供5%的能量。在西方，MAD主要用于青少年和成人。由于限制性较低，MAD易于掌握和实施，提高了病人的依从性和可操作性，对于资源有限的环境是一种更实用的选择。

3.4 LGIT LGIT的成分构成与MAD类似，主要区别在于提供了更宽松的碳水化合物摄入量，并倾向于低升糖指数(食物升高血糖水平的趋势)的食物。允许摄入40～60 g/d升糖指数<50的碳水化合物，生酮比为0.6∶1。疗效一般，但高耐受，与上述3种类型不同，LGIT无尿酮且血酮浓度最低[8]。通常于治疗12周出现最佳疗效，而CKD和MAD约4周出现最佳疗效[14]。LGIT对 Angelman 综合征疗效较好[15]。

4 生酮饮食治疗的开展

治疗前，完成3 d饮食日记便于计算每日能量需求量，充分了解病人情况(年龄、癫痫类型和严重程度、所用药物、基础疾病、食物接受程度、社会经济水平、便利程度等)，同时进行实验室检查(血常规、尿常规、血脂、肝肾功能、电解质、微量元素、维生素D、尿酸、血清肉碱)，必要时行腹部彩超、视频脑电图(EEG)、AEDs血药浓度、心电图、骨密度检查，评估是否可行生酮饮食治疗。对于存在生长发育迟缓、心肌病、肌张力减退、运动不耐受、肌红蛋白尿、易疲劳的病人行脂肪代谢和氧化障碍的筛查，排除代谢性疾病[13]。

4.1 启动阶段 包括禁食和不禁食启动。禁食启动通过禁食12～24 h，快速诱发酮症[2]。不禁食启动从总热量的1/3开始，或增加生酮比，逐渐过渡到全量生酮饮食。两种方法达到酮症所需时间和发生率以及对癫痫控制没有显著差异，不禁食启动可减少不良反应[16]。MAD和LGIT通常在门诊上启动，无须禁食。禁食和不禁食启动均每6 h监测血糖和血酮，直至血酮>2.5 mmol/L或尿酮大于(+++)。若2周后酮症未达标准，需调整生酮比，同时排除药源性含有大量碳水化合物可能。若出现血糖<2.2 mmol/L，低血糖或酮症过度症状，可饮用橙汁或2～4 g葡萄糖，15～20 min后无缓解可重复给予。

4.2 维持阶段 生酮饮食是一项长期治疗，需要医疗团队、家庭成员及病人共同的努力。病人或家属行家庭记录(包括饮食记录、癫痫日记及不良反应)，每天监测尿酮，每周测量身高、体重、血酮、血糖。于生酮饮食后第1个月，随后每3个月复查1次实验室检查(血常规、尿常规、血脂、肝肾功能、电解质、微量元素、维生素D、尿酸、血清肉碱)及心电图(ECG)、肝胆泌尿系彩超、骨密度等检查，每半年复查视频EEG、生活质量量表、发育行为认知量表。营养师评估生酮饮食是否满足生长发育和新陈代谢要求、酮症状态及病人依从性，以指导膳食。临床医师评估生酮饮食抗癫痫及干预行为认知等方面的疗效，调整治疗方案。酮症最佳状态即尿酮大于(+++)，血酮1.2～4.9 mmol/L，血糖控制于4.0 mmol/L，血糖/酮(葡萄糖/酮指数)为(1～2)∶1[17]。

4.3 终止阶段 现代研究通常将癫痫发作减少≥50%定义为有效[18]，如果生酮饮食前3个月治疗无效，接下来出现改善的概率较小[19]，建议3个月后评估其疗效。启动生酮饮食3～6个月无效者，于2～4周内逐渐增加生酮比，过渡到普通饮食，直到酮症消失；有效者，坚持生酮饮食治疗2年，1～3个月过渡到普通饮食。生酮饮食治疗的时间越长，过渡的时间也就越长[20]。如果在过渡期间癫痫发作明显增加，可恢复至原来的生酮比。

5 生酮饮食的不良反应

生酮饮食的不良反应多是短暂、轻微的，很少需要药物干预或停止饮食。

5.1 消化系统 50%的病人于开始阶段出现便秘、腹痛、腹泻、呕吐、脱水等胃肠道症状。便秘可通过增加纤维、MCT和液体的摄入改善。由于胃排空延迟，可能加重胃食管反流症状。肝炎和胰腺炎是罕见但致命的并发症，合用丙戊酸时需警惕[16]。

5.2 脂质代谢与心血管系统 短期内给予生酮饮食可出现高脂血症及肝脏脂肪变性，而长期生酮饮食对血脂的影响尚无统一结论。有报道指出生酮饮食1～2年或停止治疗后血脂得到改善[21]，其机制可能与机体的慢性适应性反应相关。尽可能选择不饱和脂肪酸，添加MCT，降低生酮比，补充肉碱有助于预防血脂异常，减少动脉粥样硬化风险。

5.3 泌尿系统 长期生酮饮食会发生肾结石，年龄较小的婴儿风险更大，此外，高钙尿症、合用碳酸酐酶抑制剂(如托吡酯和唑尼酰胺)也会增加肾结石的风险[22]。有报道指出，与生酮饮食相关的肾结石发生率为3%～7%，生酮饮食大于6年肾结石发生率高达25%，枸橼酸钾可降低风险至0.9%。建议多饮水，口服枸橼酸钾，以碱化尿液，溶解尿钙，防止肾结石发生，特别是对危险因素较多的病人[20]。

5.4 低蛋白血症 由于生酮饮食维持恒定的生酮比，蛋白质摄入量低于婴儿及儿童需求量(尤其CKD)，2%的病人出现低蛋白血症，建议摄入高质量蛋白质，以满足必需氨基酸的需要。

5.5 生长发育 由于生长发育常与生酮饮食管理、持续时间、后续方案以及基础疾病所致营养不良相混淆，目前的研究数据仍未得出生酮饮食对生长发育的确切结论。有研究报道生酮饮食的儿童生长发育迟缓，年龄较小者风险更高，虽然停止饮食治疗后出现追赶性生长，但仍低于预期[20，23]，可能与生酮饮食(尤其是CKD、MCTD)限制热量、蛋白质摄入，胰岛素样生长因子1分泌减少和生物利用度降低相关。可以通过降低生酮比补充能量来治疗[16]。

5.6 维生素和矿物质缺乏 生酮饮食可以出现维生素和矿物质缺乏，主要涉及维生素B、维生素C、维生素D、钙、硒和镁[21]。由于高脂肪摄入，脂溶性维生素A和E的含量往往会升高[20]。维生素D和钙缺乏可导致骨质疏松，尤其与多种AEDs合用时。硒缺乏可出现QT间期延长及心肌病[16]。建议补充富含维生素和矿物质的低碳水化合物食物。

5.7 低血糖、酮症酸中毒 生酮饮食启动阶段(多见于禁食启动)可出现低血糖，大量酮体生成会造成酮症酸中毒，尤其合用碳酸酐酶抑制剂时，可出现酸中毒、脱水、循环衰竭，严重时出现昏迷。有研究表明，机体对生酮饮食诱导的酮症耐受性良好，胰岛功能正常者很少发生酮症酸中毒。

5.8 体重减轻 生酮饮食能有效降低体质指数，减小腰围。

5.9 其他罕见不良反应 少数病人出现嗜睡(4.1%)、高尿酸血症(4.4%)、皮肤瘙痒、感染风险增加等不良反应[23]。

6 生酮饮食的疗效

2000年一项儿童癫痫Meta分析显示，生酮饮食可使56%的患儿发作减少≥50%，32%的患儿发作减少≥90%，16%的患儿无癫痫发作[24]。相比之下，成人的研究较少。有研究对16项成人生酮饮食效果进行了系统评价，结论是成人的疗效与儿童相当，副作用较轻，然而成人依从性较差，研究数据的质量低于对儿童的研究[25]。另有研究表明，生酮饮食可以阻止或逆转癫痫病情的进展。约有50%的耐药性癫痫发作减少≥50%，其中10%～20%在停止AEDs和生酮饮食治疗后也能保持无癫痫发作[26]。2015年发表了一项Meta分析，结果显示，生酮饮食治疗难治性癫痫的综合有效率为42%，CKD的疗效(52%)明显优于MAD(34%)，而MAD依从性较高[27]。提示生酮饮食是难治性癫痫的合理选择，CKD更有利于癫痫控制。一项纳入15例超级难治性癫痫持续状态病人的研究显示，11例病人在5 d内控制了癫痫发作[28]。

7 小结与展望

癫痫是慢性代谢性疾病，儿童及老年人高发，我国癫痫患病率为7.2%。药物治疗是主要手段，单药治疗是标准初始治疗，1种AEDs失败时可考虑联合用药，3种AEDs的组合没有优于两种[4]。尽管新一代AEDs不断发展，仍有30%的药物难治性癫痫[1]。相关专家共识中指出凡符合耐药性癫痫诊断标准，均适用于生酮饮食。生酮饮食需行饮食前咨询，密切监测生长发育及相关化验检查。大量研究表明生酮饮食可以显著减少癫痫发作，修复癫痫引起的神经元损伤，改善认知及行为异常，降低猝死率，延长预期寿命[6]。据报道，单药治疗的病人和耐药性癫痫一样有效[20，26]，此外，生酮饮食可能对全面性发作更有效[16，18]。需要进一步研究生酮饮食对各类癫痫的疗效，尽快识别适合生酮饮食的病人，而不是作为最后选择。 生酮饮食的分子机制、治疗价值有待进一步发掘。由于脂肪含量极高，其依从性并不容易保证，一项Meta分析显示，生酮饮食总依从率为45%，CKD为38%，MAD为56%[27]。一篇涉及838名儿童依从率的综述报道，生酮饮食治疗1年和2年的依从率分别为45.7%、29.2%，仅有10%的患儿坚持3年以上，口感差、不耐受是患儿停用生酮饮食的主要原因[28]。我国居民以谷物为主食，而西方饮食中40%～55%的能量由脂质提供，西方饮食结构未必适用于我国居民，欧洲和北美研究表明，限制碳水化合物的饮食可能不适用于其他种族。有必要开展长期、大规模、随机的临床对照研究，探索更适合传统膳食、个体化、全面干预的膳食模式，明确生酮饮食的长期影响，确认分子靶点，以供膳食补充剂及未来药物研发之用，快速诱导和维持高酮血症，代替严格的饮食控制。