生物标志物在沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭中的研究进展

李丽娟，白春林

心力衰竭(heart failure，HF)是世界范围内心血管死亡的主要原因。我国是世界上慢性心力衰竭患病人数最多的国家之一，最新的流行病学调查显示，我国现有心力衰竭病人约1 370万人，大于35岁人群的心力衰竭患病率为1.3%[1]。约50%的心力衰竭病人在诊断后5年内死亡，与恶性肿瘤相当[2]。人们对心力衰竭的解释从血流动力学到神经内分泌系统；交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)分别被确定为射血分数减少性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)的第一和第二神经激素轴，利钠肽系统(natriuretic peptides system，NPS)为HFrEF的第三神经激素轴，NPS与RAAS和SNS的激活相反[3]。利钠肽(natriuretic peptide，NP)主要包括A型利钠肽(A-type natriuretic peptide，ANP)、B型利钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、C型利钠肽(C-type natriuretic peptide，CNP)，通过增加环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)水平对心脏和血管系统起到保护作用，不仅增强了利钠和血管扩张，而且降低了SNS和RAAS的活性，并抑制不利的心脏重构。肾上腺髓质素(adrenomedulin，ADM)与相应的受体结合后细胞内环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)含量升高，发挥正性肌力、抗纤维化、血管生成、抗炎和利钠作用。现就ANP、BNP、CNP、ADM在沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭中的临床应用价值进行综述。

1 BNP、氨基末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)

1.1 BNP、NT-proBNP的合成及分解代谢 目前的临床实践指南推荐测定NT-proBNP或BNP评估心力衰竭的严重程度或确定预后[4]。心力衰竭时，在心室壁应激刺激后， B型利钠肽原前体(pre-proBNP)合成，然后被切割成108个氨基酸的B型利钠肽前体(proBNP 1-108)，proBNP进一步被膜结合的丝氨酸蛋白酶切割成具有生物活性的BNP以及无活性的NT-proBNP[5]。NT-proBNP和BNP产生的浓度几乎相等，但两者代谢途径不同，NT-proBNP和BNP的血浆半衰期分别约为120 min和20 min，故血清中NT-proBNP与BNP的比例约为(5～8)∶1[6]。循环中的BNP与钠尿肽受体A(natriuretic peptide receptor，NPR-A)结合后导致cGMP增加，cGMP进而激活下游激酶产生抑制水钠潴留、抑制心肌肥厚和纤维化、抑制RASS和SNS活性、调节血管张力等生理学作用，进而改善心力衰竭[7]。随后通过钠尿肽清除受体C(natriuretic peptide receptor，NPR-C)及胞外蛋白酶[即脑啡肽酶(neprilysin，NEP)]介导等途径内化、降解[8]。NT-proBNP不是NEP的底物，不被其降解。

1.2 BNP作为心力衰竭治疗靶点的应用 尽管心力衰竭NPS激活，但临床上却观察到心力衰竭症状及体征持续进展，甚至失代偿，表明其不足以阻止进行性的水、钠潴留和心脏重构[9]。潜在的可能机制：①生物活性BNP减少[10]，临床测定心力衰竭病人循环中BNP的主要部分是未经加工的proBNP，而不是生物活性的BNP[11]，此外还包括BNP的分解产物[12]；②靶器官反应性减弱[13]；③RAAS和SNS的反调节激素过度激活[13]；④清除途径增强，可能的机制为胞外蛋白酶NEP和cGMP降解酶(即磷酸二酯酶-5)表达增强，以及NPR-C基因表达增加[14]，故抑制RAAS的同时增加BNP浓度可有效治疗心力衰竭。

1.3 NT-proBNP的临床应用 NEP是导致利钠肽降解的关键酶，BNP浓度随着NEP的抑制而升高，使沙库巴曲缬沙坦治疗的病人中测定BNP的临床有效性受到质疑，2017年美国心脏病学会专家共识决策路径优化心力衰竭治疗建议在接受ARNI治疗的病人中使用NT-proBNP[15]。

PARADIGM-HF研究[16]通过比较沙库巴曲缬沙坦和依那普利对HFrEF死亡率和发病率的影响发现，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦能够显著降低心力衰竭病人NT-proBNP水平，而且这种优势从双盲第4周至第8个月持续存在。NT-proBNP水平的降低部分归因于该肽不是NEP的底物，也可能是因为沙库巴曲缬沙坦导致左室重构和(或)心脏功能的改善[17]。Romano等[18]研究表明沙库巴曲缬沙坦可诱导HFrEF病人的血流动力学恢复，且与NT-proBNP浓度降低一致。在一些回顾性分析中也表明使用沙库巴曲缬沙坦可使HFrEF病人的NT-proBNP水平显著降低[19-20]。

对射血分数保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，EFpHF)的PARAMOUNT试验发现，与缬沙坦组比较，沙库巴曲缬沙坦组在12周时NT-proBNP水平减少了23%[21]。PARAGON-HF试验纳入4 822例有心力衰竭症状和体征、纽约心脏协会心功能分级为Ⅱ级或Ⅲ级、左室射血分数≥45%、利钠肽升高的病人，对其中符合要求的2 774例病人评估了NT-proBNP的变化，在随机化治疗16周后，沙库巴曲缬沙坦使NT-proBNP降低了19%，NT-proBNP在预测HFpEF病人发生心力衰竭事件的风险方面具有重要价值[22]。

PIONEER-HF试验评价了沙库巴曲缬沙坦治疗急性失代偿性心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)住院病人8周的疗效和安全性[23]。选择左室射血分数≤40%、NT-proBNP≥1 600 pg/mL或BNP≥400 pg/mL的ADHF住院病人881例，随机分为沙库巴曲缬沙坦治疗组与依那普利治疗组，研究发现沙库巴曲缬沙坦组NT-proBNP浓度降低更明显。在PIONEER-HF试验中，832例病人参与了4周的扩展研究，对于继续服用沙库巴曲缬沙坦的病人，NT-proBNP水平从第8周到第12周下降了17.2%，在第8周就诊后，从服用依那普利改为服用沙库巴曲缬沙坦的病人NT-proBNP水平下降了37%[24]。

1.4 BNP的临床应用 Myhre等[25]在PARADIGM-HF试验中，在使用沙库巴曲缬沙坦基线前、治疗4～6周后、治疗8～10周后、治疗8个月后测定BNP，结果表明在使用沙库巴曲缬沙坦治疗后8～10周BNP达到高峰，治疗8个月后BNP水平下降，多数病人BNP平均增加20%，而在部分病人中升高幅度更大，更大幅度的BNP增加可能反映了疾病的进展，而不是仅由沙库巴曲缬沙坦抑制利钠肽降解。然而，鉴于目前测定血浆BNP水平的方法，归因于BNP的益处并不确定[26]。Pugliese等[27]研究表明沙库巴曲缬沙坦治疗后BNP水平明显降低，可能是由于心脏超负荷减轻，超过了沙库巴曲缬沙坦导致的潜在BNP升高。Vodovar等[28]研究表明，高血浆BNP浓度(BNP>916 pg/mL)可作为内源性NEP抑制剂(neprilysin inhibitor，NEPI)，这可能会影响沙库巴曲缬沙坦在高BNP病人应用中疗效的评价。

有证据支持当使用NEPI时，BNP和NT-proBNP的独立测量不能提供全面的生物学和临床情况，因此，似乎有理由建议在服用NEPI的心力衰竭病人中同时评估BNP和NT-proBNP[5]。

2 ANP、CNP

2.1 ANP、CNP的合成及分解代谢 当心房壁牵张(血管内容量增加或心脏跨壁压力)时，151个氨基酸组成的A型利钠肽原前体(pre-proANP)合成，在切割信号肽引导下，切割成126个氨基酸的A型利钠肽前体(proANP)，proANP经丝氨酸蛋白水解酶形成氨基末端A型利钠肽前体(NT-proANP)和ANP，ANP生物学作用以及分解代谢与BNP相同。CNP主要是由内皮细胞产生，成熟的CNP是从126个氨基酸的前肽经过几个切割步骤后产生CNP-22和CNP-53，CNP与钠尿肽受体B(natriuretic peptide receptor，NPR-B)结合发挥舒张血管，抑制平滑肌细胞增殖、迁移和细胞外基质合成等作用[29]。

2.2 ANP、CNP的临床应用 Reginauld等[30]研究表明心力衰竭可能是ANP缺乏的一种状态。在112例ADHF病人的队列中，26%的病人ANP水平没有出现任何代偿性增加，在该亚组中，第二信使cGMP的循环值也没有增加。ANP被认为是一种比BNP更有效的NPR-A的激活剂，同时ANP更容易被NEP降解，因此，沙库巴曲缬沙坦对ANP浓度的影响预计会更显著[31]。Nougué等[32]研究表明ANP在沙库巴曲缬沙坦治疗开始后增加了4倍，BNP对NPR-A依赖的cGMP的产生在30 d之间没有变化，这些数据表明，先前观察到的cGMP增加是由于ANP信号的增强，而不是BNP的增强，因此，在利钠肽中，沙库巴曲缬沙坦的有益作用似乎是由ANP(可能是CNP)驱动的，而不是先前研究预期的BNP。Ibrahim等[26]研究表明沙库巴曲缬沙坦治疗后血浆ANP迅速并持续升高，而中区proANP(MR-proANP)的浓度下降。另外，该研究证实循环中CNP的浓度很低，并且不受NEP抑制的持续影响。然而CNP比ANP和BNP对NEP的降解更敏感，因此，CNP可能是沙库巴曲缬沙坦疗效的重要贡献者[29]。

3 ADM

3.1 ADM的合成与代谢 ADM是一种长效血管扩张肽，成熟的ADM是从185个氨基酸的前肽(prepro-ADM)，切割其N端信号肽产生164个氨基酸的肽(pro-ADM)，被进一步加工成甘氨酸延伸的肾上腺髓质素原N端肽(PAMP)、中区pro-ADM(MR-proADM)、肾上腺素pro-ADM 153-185和甘氨酸延伸的ADM，然后通过酶促酰胺化反应，将甘氨酸延伸的ADM和甘氨酸延伸的PAMP转化为活性成熟的ADM(BIO-ADM)和具有C-端酰胺结构的PAMP[33]。ADM与相应的受体结合后细胞内cAMP含量升高，从而减少心肌细胞肥大、成纤维细胞增殖、胶原合成和醛固酮分泌，也可通过调节一氧化氮的产生发挥作用，ADM通过NEP以及与其受体结合的途径内化和降解[34]。据推测，NEP对ADM的亲和力甚至高于对BNP的亲和力[35]。越来越多的证据表明ADM是心血管疾病的一个很好的生物标志物，BIO-ADM水平被证明是新发或恶化心力衰竭时液体超载的一个强有力的预测因子，建议将BIO-ADM作为充血的标志[36]。MR-proADM是心力衰竭病人死亡率的独立预测因子[37]。

3.2 ADM的临床应用 Arfsten等[36]对74例HFrEF稳定、沙库巴曲缬沙坦启动的病人进行前瞻性研究，并以67例持续接受血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blocker，ARB)治疗的病人作为对照，分别在基线、短期、1年和2年随访时测定BIO-ADM、MR-proADM、BNP和NT-proBNP，探讨应用沙库巴曲缬沙坦对ADM的影响。该试验证实沙库巴曲缬沙坦治疗早期BIO-ADM和MR-proADM循环水平显著升高，并在长期随访时维持在较高水平，ADM水平的增加较BNP水平的增加更明显。

4 小 结

心力衰竭是一种复杂的临床综合征，可由心脏结构或功能异常引起，损害心室充盈和(或)排出血液的能力，心力衰竭的治疗已从利尿、强心、扩血管等短期血流动力学措施，转为以神经内分泌抑制剂为主的长期的、修复性的策略。ACEI、ARB、β受体阻滞剂和皮质激素受体拮抗剂一直是治疗的主要药物。近年来，以沙库巴曲缬沙坦为代表的ARNI为心力衰竭治疗的新亮点，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦使病人心血管死亡风险降低20%，因心力衰竭住院风险降低21%，全因死亡风险降低16%[38]。国内外大量数据证实沙库巴曲缬沙坦能够显著降低NT-proBNP水平，但是NT-proBNP作为一种非活性肽，其生物学活性要比BNP低得多，因此，NT-proBNP的测定不能可靠地反映BNP对心脏结构和功能的内源性影响[5]。另外，应用沙库巴曲缬沙坦治疗的心力衰竭病人BNP水平变化仍存在一定的争议性，还需要进一步明确其临床价值。其他生物标志物，如ANP、CNP、ADM等还有很大的发展空间，在心力衰竭病人评估预后和指导治疗方面显示出一定的优越性，从而为应用沙库巴曲缬沙坦长期治疗心力衰竭病人提供更多的依据。