中药配伍减毒的现代研究进展与思考

尹利顺，张丽娜，张 红，谭守印，侯敏娜

(1 菏泽市定陶区人民医院，菏泽 274000；2 山东省科学院菏泽分院，菏泽 274000；3 陕西国际商贸学院医药学院，咸阳 712000)

配伍减毒是中药遣方用药的特色优势之一，有毒中药通过配伍，调其偏性，制其毒性，既可增效又可减轻或消除毒性，使其用药更加安全、有效。其理论基础始载于《神农本草经》“七情和合”配伍理论和《素问·至真要大论》“君臣佐使”制方原则。《神农本草经》记载：“药有阴阳配合，有单行者，有相须者，有相使者，有相畏者，有相恶者，有相反者，有相杀者，凡此七情，合和视之。若有毒宜制，可用相畏相杀者，不尔勿合用也。”其中，“若有毒宜制，可用相畏相杀者”成为历代医家配伍减毒的主要理论依据。相畏者，指一种药物的毒性或副作用，能被另一种药物减轻或消除。相杀者，是指一种药物能减轻或消除另一种药物的毒性或副作用[1]。《素问·至真要大论》记载：“主病之谓君，佐君之谓臣，应臣之谓使，非上下三品之谓也。”初步阐释了“君臣佐使”的制方理论。其中，佐药、使药常有制约及调和峻烈药物毒性作用。因此，从本质上说，减毒增效是中药配伍理论追求的基本目标。为了揭示中药配伍减毒的科学内涵、提高有毒中药用药安全、进一步研究配伍减毒奠定思路和方法，本文对中药的毒性、配伍减毒的配伍理论形式及其减毒机制做了探讨，并对存在的问题进行了思考与展望。

1 中药“毒”概述

传统中医药对“毒”的认识赋予了多重含义，结合中医药理论的指导，可将中药“毒性”分为三类：凡治病之药皆为毒药，毒性是指药物的偏性，毒性是指药物的毒副作用。

古时将毒药视为治疗疾病的药物，毒与药的涵义相同，认为凡治病之药皆为毒药。毒药最早见于《周礼·天官篇》[2]“医师掌医之政令，聚毒药以供医事”，指出凡药皆谓之毒，药即毒，毒即药。《素问·汤液醪醴论》[3]记载：“当今之世，必齐毒药攻其中，镵石针艾治其外也。”这里的毒药泛指中药，对后世的药性理论产生了重要影响。

随着传统中医药医疗实践逐步深入和哲学思想的融入，以四气五味等为主要内容的中药药性理论被提出。中药皆有寒热温凉之性及辛酸甘苦咸之味，各有偏重，毒就是指药物的气味偏盛之性。《中医历代药论选》[4]指出：“药者，草木偏性者也。偏性之气皆有毒，以此毒除彼毒耳。”《嵩崖尊生书》[5]亦述：“一药之生，其得寒热温凉之气，各有偏至，以成其体质，故曰药。药者毒之谓。设不偏，则不可以救病之偏矣。”以上诸论，“毒性”即药物的“偏性”，以偏制偏也是中药治病的基本原理之一。

狭义的毒性指药物的毒副作用及对机体的损害，甚至死亡的性质，主要指已经明确的有毒中药。如《神农本草经》[6]最早按有毒、无毒，分为上、中、下三品，“上药一百二十种，为君，主养命以应天，无毒，多服、久服不伤人；中药一百二十种，为臣，主养性以应人，无毒、有毒，斟酌其宜；下药一百二十五种，为佐使，主治病以应地，多毒，不可久服。”据此论述，毒药多为传统有毒中药，性质强烈，用之不当，就会对人体产生危害。现代医学认为，毒药是指对机体发生化学或物理化学作用，因损害机体，引起功能障碍、疾病甚至死亡的物质。毒性是指外源物质与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力，主要包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性和特殊毒性，如致癌、致突变、致畸胎等。对毒性的概念有了明确、具体的含义。

2 配伍减毒方法

“相畏相杀”“君臣佐使”的佐制原则，是方剂应用有毒中药配伍减毒的根本依据。《中国医药汇海·方剂部》曰：“药有个性之专长，方有合群之妙用。”在临床实践过程中，通过配伍、剂量或制剂选择，单味药的毒性受到限制，药方表现出无毒或低毒。总结归纳配伍减毒的主要方式有异类相制、甘缓解毒、同性毒力共振减毒。

2.1 异类相制

依据临床遣药组方实际，在传统“七情”配伍理论、“君臣佐使”制方原则基础上，提出“异类相制”的观点，认为有毒中药与不同性味、不同功效药物配伍可以调其偏性，制其毒性。探讨中药配伍减毒作用[7]，其主要方式有性味相制、异效相制、扶正制毒。

2.1.1性味相制

《神农本草经》记载：“药有酸咸甘苦辛五味，又有寒热温凉四气。”通过性味相制，使其药性得以抑制或改变，以达预期疗效。《金匮要略浅注》谓：“虚寒则温补之，热则寒下之，固也。”大黄附子汤由大黄、附子、细辛组成，具有温里散寒、通便止痛之功。附子辛热，补火助阳散寒；大黄苦寒泻下，以其苦寒佐制附子辛燥之性。两药一热一寒，温通并行，相反相成。徐建东等[8]研究不同剂量大黄对固定量附子的配伍解毒作用，结果显示，随着大黄剂量增加，乌头碱含量降低幅度较大，证明了大黄对附子的解毒作用。又如附子辛热、有毒，防己苦寒，两药一热一寒，既可相反相成，又以防己之寒制附子之毒。张少华等[9]考察了防己对川乌毒性的影响，结果显示，川乌组和乌防配伍组(按1∶1、1∶2、2∶1比例)半数致死剂量(median lethal dose，LD50)值分别为163.757、234.153、196.981、168.461 g/(kg·d)，乌防配伍组急性毒性LD50大于川乌组，说明了防己与川乌配伍能降低川乌的毒性。

2.1.2异效相制

每味中药有着不同的功效和主治，然效虽异而治疗目的一致的有毒中药配伍，一方面可减缓或消除药物的毒性，另一方面可增强药效。

马钱子味苦性温，有大毒，临床善用者，往往能治沉疴痼疾，有出奇制胜之效。白芍味苦酸性微寒，具有养血敛阴、柔肝止痛之功。白芍酸寒收敛之性既可抑制马钱子过于温燥，又能护肝养血。故白芍与马钱子配伍，可起到减毒作用。刘烨[10]考察了马钱子和白芍各配伍组的毒性，结果显示，马钱子配伍白芍1∶6、1∶4、1∶2煎剂的LD50值分别为1132.542、1049.763、1001.684 mg/(kg·d)，减毒率分别为78.74%、65.56%、58.09%，说明马钱子配伍白芍能降低马钱子的毒性。张娜等[11]基于中医“异类相制”理论探讨马钱子复方配伍减毒，从代谢角度阐明马钱子肾毒性机制可能与氨基酸代谢异常、能量代谢紊乱、氧化应激有关，配伍后对肾脏的毒性作用减少，进一步揭示了中医配伍减毒的科学内涵。雷公藤味苦辛性凉，有大毒，是近几十年来发生中毒事件较多的有毒中药之一。研究显示[12-13]，雷公藤分别与金钱草、生地黄、青风藤、僵蚕、三七配伍后，动物体重、肝功能指标和过氧化损伤指标均得到不同程度改善，进一步表明雷公藤配伍不同功效的药物可减轻肝毒性。

2.1.3扶正制毒

临床使用有毒中药过程中，往往病情复杂顽固，缠绵难愈，虚实结合。有毒之品药力虽强，但易耗散气血津液，故配伍补益之剂，扶正固本以制毒性。配伍补益药多为人参、黄芪、党参、当归、生地黄、山药及甘草等。

《本草经集注》谓：“世方动用附子，皆须甘草、人参或干姜相配者，正以制其毒故也。”如参附汤主治元气大亏、阳气暴脱证。以人参补一身之气佐制附子辛散耗气太过，附子补火助阳之力，可使阳气顷刻生于命门之内，实现减毒增效目的。周思思等[14]从毒性角度考察人参附子配伍后的减毒作用。随着人参附子比例增大，减毒作用呈增强趋势；固定附子LD50与人参不同比例配伍显示，在一定范围内随着人参剂量增加而增加。孙佳等[15]从急性毒性的角度研究人参、炙甘草对附子的配伍减毒作用，发现减毒强弱依次为人参附子配伍>人参炙甘草附子配伍>炙甘草附子配伍。黄药子味苦性寒，有小毒，易耗伤正气。当归味甘辛性温，可扶助正气、补益阴血，以制黄药子之苦凉、伤阴之弊，临床常用当归制约黄药子肝毒性。巫晓慧等[16]以当归煎汤炙黄药子1.7 g/(kg·d)剂量连续灌服小鼠7天后，发现当归煎汤炙的炮制方法能降低黄药子的肝毒性，其减毒机制可能与抑制肝脂质过氧化并增强抗氧化水平有关。

2.2 甘缓解毒

甘草味甘性平，具补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药之功。故毒药得之解其毒，烈药得之和其性，表药得之助其外，下药得之缓其速，寒药得之缓其寒，热药得之缓其热，寒热相杂者，用之得其平。历代医家将甘草作为“和诸药解百毒”之品，用甘草与有毒中药配伍以达减毒目的。

研究发现[17]，附子与不同比例甘草配伍，能提高LD50、半数中毒剂量(median toxic dose，TD50)，抑制附子所致心肌搏动节律加快，降低乳酸脱氢酶含量，提示甘草可能通过提高附子中毒剂量、抑制心肌细胞节律增加及保护心肌细胞而达到减毒作用。如《景岳全书》云：“附子之性急，得甘草而后缓；附子之性毒，得甘草而后解”的配伍要义。此外，生地黄味甘养阴，可缓解马钱子之毒性。研究发现[18-19]，制马钱子粉与生地黄配伍比例1∶22、1∶27.7、1∶33.4的减毒率分别为44.98%、56.43%、12.80%；制马钱子粉与熟地黄配伍比例1∶22、1∶27.7、1∶33.4的减毒率分别为55.90%、58.50%、38.30%，显示生地黄、熟地黄对制马钱子都有减毒作用。

2.3 同性毒力共振减毒

多味功效相近的有毒中药配伍，运用“同性毒力共振，异性毒力相制”的原理达到减毒增效作用。一方面在治疗作用的基础上，减少单味中药用药剂量，使之低于最小中毒剂量，配伍后达到同样的预期疗效。另一方面每味中药毒性的发生方向往往不同，配伍使用可使毒性发生方向趋于分散而使毒性反应减小。如十枣汤由甘遂、大戟、芫花三味有毒之品组成，为峻下逐水之剂，具猛、毒之性。现代研究证明[20]，甘遂、大戟、芫花单味药剂量为每日1.5 g时有较强攻逐水饮作用，但中毒严重程度呈等比倍增，若将三味中药同时配伍而每味药只取0.5 g时，则同样可达到单品1.5 g的攻逐水饮之功，且毒性大大降低。

3 中药配伍减毒机制

随着对中药配伍减毒的不断深入研究，新的理论技术、方法被应用，减毒机制的现代研究模式主要为利用色谱与质谱联用的分离分析技术、体内外药理模型、代谢组学、网络药理学等技术方法，为配伍减毒的作用特点、作用靶点以及与毒性相关的生物标志物研究提供了科学技术与方法，以进一步阐述配伍减毒的原因、机制，保证配伍更加科学、安全、合理、有效。目前，中药配伍减毒机制主要从毒性物质基础、毒性成份体内代谢、拮抗毒性作用等途径进行探讨。

3.1 毒性物质基础

随着对有毒中药化学成份的现代研究，目前对大多数有毒中药的毒性成份、毒性部位、有效成份及有效部位已有一定的认识。如何控制毒性成份的含量、如何在保证疗效的前提下控制毒性成份和有效成份是同一成份的有毒中药含量，是配伍减毒、保证用药安全的关键。

马钱子作为常用有毒中药，马钱子碱和士的宁既是主要有效成份，又是毒性成份，且毒性剧烈，限制了临床应用。梁晓东等[21]考察马钱子与生地黄不同配伍比例水煎剂中马钱子碱和士的宁的含量变化，发现马钱子与生地黄1∶2水煎剂，马钱子碱和士的宁分别降低19.49%和0.23%；马钱子与生地黄 1∶4 水煎剂，分别下降59.93%和31.95%。进一步证实了马钱子与生地黄配伍通过使毒性成份含量降低而起减毒作用。乌头类生物碱既是附子有效成份，也是毒性成份。李文等[22]利用LC-MS测定附子-甘草配伍前后附子生物碱成份在大鼠灌注液中的质量浓度，结果显示，附子配伍甘草后6种乌头碱类成份在大鼠十二指肠中的吸收均有一定程度的降低，为阐释“附子得甘草而后缓”的配伍减毒理论提供了实验依据。研究认为[23-24]，甘草酸、甘草黄酮是使附子减毒的物质基础，减毒机制主要体现为甘草中的酸性物质与附子中的双酯型生物碱产生沉淀反应，以及甘草皮质激素样作用。章津铭等[25-26]对附子甘草配伍前后汤液中产生的沉积物进行化学组成研究，结果显示，汤液沉积物中生物碱成份种类和含量差别均较大，说明配伍甘草可能改变了汤液中生物碱成份状态，为附子甘草“减毒增效”配伍机制探讨中“成份结合”假说提供了实验基础。目前认为甘草与附子共煎过程中可以减少有毒生物碱溶出，达到减轻或消除毒性的作用，但其确切的作用机制还有待进一步研究。

3.2 毒性成份体内代谢

中药配伍前后整体物质基础会发生一定程度的变化，经过人体吸收、分布、代谢后，相应的药动学参数和药效学参数也会有很大改变。加大开展配伍前后毒性成份代谢动力学研究，将会进一步揭示中药配伍减毒在体内的机制。

刘建群等[27]采用LC-MS/MS方法测定给药后不同时间大鼠血浆、组织液和排泄物中雷公藤甲素浓度，得出减毒作用机制可能与甘草加速雷公藤甲素在体内的代谢、排泄和平缓雷公藤甲素在组织中的分布浓度有关。王志琪等[28]考察附子甘草配伍对乌头碱和甘草次酸体内药动学的影响，结果显示，二者配伍后乌头碱和甘草次酸在大鼠体内药动学行为均发生改变。提示可能是乌头碱和甘草次酸在体内发生了结合反应，延缓了乌头碱在胃肠道的吸收，加速其消除，从而发挥解毒作用。

3.3 拮抗毒性作用

有毒中药配伍，一种药物可阻断毒效物质或其代谢产物与毒靶器官结合，或发挥本身治疗效果直接保护毒靶器官。国内研究相对较少，多数集中在解毒药物保护靶器官方面。

赵艳玲等[29]探讨了银杏叶对马兜铃酸致肾病的防治作用，发现与关木通组相比，银杏叶治疗组肾功能明显好转，肾损害较轻，免疫组化测定肾组织转化生长因子(TGF-β)、结缔组织生长因子(CTGF)、纤维连接蛋白(FN)表达明显减少，表明银杏叶可能具有抑制马兜铃酸激活肾小管和致肾小管转分化及直接拮抗TGF-β、CTGF等细胞因子的作用。吴皓等[30]对生姜半夏配伍解毒机制进行了一系列研究，加用生姜可以降低半夏对小鼠腹腔的刺激性，拮抗生半夏所致动物胃液中前列腺素E2(PGE2)的含量降低。进一步说明了生姜拮抗半夏毒性可能与机体组织细胞中前列腺系统的调节有关。

4 思考与展望

配伍减毒增效是中医药的特色优势之一，经国内外学者不断努力探索，中药配伍减毒研究取得了阶段性的进展。但是中药配伍减毒研究，大多数以整体动物模型为主，通过比较急性毒性的LD50值及体内药理效应的相互拮抗作用，并考察体外配伍前后化学成份的变化、相互作用，以及降低毒性成份的含量，来揭示配伍减毒增效的机制。随着配伍减毒机制研究的不断深入，研究方法将从整体动物模型水平到细胞、分子水平，网络药理学、血清药理学、代谢组学技术等实验手段也会被不断地运用。

目前，中药配伍减毒的研究主要有2种评价模式：一种是以通过降低毒性成份含量为主要评价标准的配伍减毒研究；另一种是以配伍后提高急性毒性实验LD50值为主要评价标准的配伍减毒研究。但均存在一定问题。

在配伍减毒过程中，一般来说对毒性成份的影响有2种情况。一种是中药的药效成份与毒性成份不是同一成份。只要降低或消除毒性成份，并保存或升高有效成份，就可以达到减毒存效的目的。另一种是药效成份与毒性成份为同一成份。应进行配伍后“量-效”和“量-毒”关系研究，在毒性作用最小的前提下使其功效最大化，若一味寻求配伍减毒，而降低了活性成份，往往是不可取的。鉴于当前配伍减毒注重减毒而忽视活性的现状及问题，建议在配伍减毒的同时加强对活性成份影响的研究。此外，配伍减毒研究还应将急性毒性研究与亚急性、慢性毒性研究并重，而非仅把急性毒性研究作为主要评价技术方法。通过急性毒性实验开展配伍减毒研究，虽然其结果具有一定的参考价值，但是只考虑到了临床中因误服等原因而导致急性毒性的情况，而未考虑到临床中更多的药源性中毒多是长期服药蓄积中毒所致。若同时对亚急性、慢性毒性进行研究，则结果会更全面、客观而更具有参考价值。

中药成份的复杂性及其作用的多靶点性，决定了其配伍减毒机制研究的复杂性、多样性。因此，合理运用现代生命科学领域的新方法和新技术，在配伍减毒效应与毒性物质基础分析相结合的基础上，多学科、多方法、多层次的综合运用，以多种技术标准指标作为配伍减毒的评价模式，从不同的角度阐释配伍减毒的机制，以揭示中药致毒的原因，并寻找最佳的减毒增效的配伍形式，对于中药配伍减毒的研究具有重要意义。