甲硝唑凝胶联合普罗雌烯乳膏治疗绝经后萎缩性阴道炎的临床疗效分析

赵桂君,鞠 蕊,孙爱军,汪红英

(1 北京市垂杨柳医院妇产科,北京 100022；2 首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院研究型病房,北京 100026；3 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科,北京 100730)

绝经晚期女性容易出现萎缩性阴道炎，临床上患者常因阴道瘙痒、白带异味、外阴阴道灼痛就诊，严重者还可能同时出现泌尿系统感染等症状，且会反复发作,导致患者反复就诊。萎缩性阴道炎是因为绝经后女性卵巢功能衰退、雌激素水平缺乏，使阴道黏膜逐渐萎缩变薄、弹性消失、局部抵抗力下降，容易发生阴道炎症。如果只针对阴道炎症进行治疗，没有解决阴道黏膜因雌激素缺乏带来的改变，无法解决萎缩性阴道炎的反复发作问题。本研究拟探讨甲硝唑凝胶联合普罗雌烯乳膏治疗老年性萎缩性阴道炎的临床效果，为绝经后女性萎缩性阴道炎的治疗提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选取2018年9月～2020年11月在本院妇科门诊就诊的60岁以上伴有萎缩性阴道炎的绝经女性166例为研究对象，采用随机数字表法分为观察组(甲硝唑凝胶+普罗雌烯乳膏)和对照组(甲硝唑凝胶)，每组83例。其中，中位年龄为68(65～70)和68(64～72)岁；中位绝经年龄为49(47～52)和50(47～51)岁；中位绝经年限为19(15～22)和20(15.5～22.5)年；体重指数中位数为23.92(22.05～26.43)和24.44(21.71～27.06) kg/m2；雌二醇(E2)中位数为19.62(12.92～25.73)和20.34(13.00～25.95) pg/ml。两组患者一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性(见表1)。本研究经本院伦理委员会批准(伦理批件号：2021-012KY)，所有患者均知情并签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较 n=83

纳入标准：① 已绝经且年龄>60岁者。② 有阴道瘙痒、白带增多、白带异味、阴道烧灼痛等表现者。③ 妇科检查可见阴道壁萎缩样改变，上皮皱襞消失、菲薄、萎缩、阴道黏膜充血，可见散在充血点者。④ 阴道分泌物镜检可见大量基底层细胞和白细胞者。⑤ 有完整子宫及卵巢者。

排除标准：① 确诊为滴虫性阴道炎、霉菌性阴道炎者。② 近6个月曾应用雌激素治疗者。③ 拒绝使用局部雌激素治疗者。④ 对甲硝唑、普罗雌烯过敏者。⑤ 有雌激素依赖性肿瘤者。⑥ 超声提示子宫内膜双层厚度≥5 mm或有绝经后阴道出血可疑子宫内膜恶性疾病者。⑦ 有近6个月活动性血栓病史者。

1.2 治疗方法

入组患者测量身高体重(计算体重指数)、妇科查体、常规检查阴道超声测量子宫内膜厚度、血清E2水平及阴道白带清洁度检查，清洁度检查使用CX23LEDRFS1C奥林巴斯生物显微镜(奥林巴斯广州工业有限公司)。以上检查用药后第14天和第30天分别复查1次。观察组每日清晨外阴阴道涂抹普罗雌烯乳膏(北京金城泰尔制药有限公司，国药准字H20059606，规格10 g∶0.1 g)0.5 g，夜间入睡前阴道置入甲硝唑阴道凝胶(同方药业集团有限公司，国药准字H20041426，规格5 g∶37.5 mg)5 g，疗程14天。对照组每日夜间入睡前阴道置入甲硝唑阴道凝胶5 g，疗程14天。

1.3 观察指标

观察两组治疗后临床症状改善程度、阴道清洁度、临床症状好转时间、血清E2水平、子宫内膜厚度、30天后疾病复发率情况，参照相应的评定标准对治疗效果进行分级。患者临床症状评定标准：① 显效：阴道瘙痒、白带增多、白带异味、阴道烧灼痛等消失。② 有效：上述症状好转。③ 无效：症状无改善。总有效率为有效率与显效率之和。阴道清洁度评价标准：① 有效:阴道清洁度降至Ⅰ～Ⅱ度(Ⅰ度：显微镜下见到大量阴道上皮细胞和大量杆菌细胞；Ⅱ度：镜下见有阴道上皮细胞，有部分阴道杆菌，可有少许杂菌或脓细胞)。② 无效：阴道清洁度Ⅲ～Ⅳ度(Ⅲ度:镜下有少量阴道杆菌，有大量脓细胞和杂菌；Ⅳ度：镜下未见到阴道杆菌，主要是脓细胞与杂菌)。

1.4 统计学方法

数据采用SPSS 22.0软件进行分析。计量资料统计根据正态性检验结果，均不符合正态分布，以中位数和四分位数间距表示，比较采用非参数检验。统计量用Z值表示，计数资料用n(%)表示，采用χ2检验。P<0.05为具有统计学差异。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组临床疗效的总有效率(98.8%)高于对照组(84.3%,χ2=11.233，P<0.001)。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较n=83，n(%)

2.2 两组患者阴道清洁度检验结果比较

观察组阴道清洁度的治疗有效率(95.2%)高于对照组(77.1%，χ2=11.356，P=0.001)。见表3。

表3 两组患者阴道清洁度检验结果比较 n=83,n(%)

2.3 两组患者临床症状缓解时间比较

两组患者临床症状(如外阴灼痛、阴道瘙痒、白带异味等)的缓解时间进行比较，观察组临床症状缓解时间短于对照组，中位时间分别为7.0(5.75～12.00)和12.87(11.10～15.89)天(P<0.05)。见表4。

表4 临床症状缓解时间比较 n=83，天

2.4 两组患者治疗前后血清E2水平比较

两组患者治疗前和治疗后30天血清E2水平比较无统计学差异(P>0.05)。见表5。

表5 治疗前后血清E2及子宫内膜厚度的变化 n=83

2.5 两组患者治疗前后子宫内膜厚度子宫比较

两组患者治疗前和治疗后30天子宫内膜厚度比较无统计学差异(P>0.05)。见表5。

2.6 两组患者治疗后30天复发率比较

观察组和对照组复发率分别为8.4%和34.9%。观察组复发率低于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 两组患者30天复发率比较 n=83,n(%)

3 讨论

本研究通过应用普罗雌烯乳膏联合甲硝唑凝胶治疗绝经晚期女性萎缩性阴道炎，抗炎的同时补充了外源性雌激素，从而改善绝经后女性因卵巢功能下降、内源性雌激素缺乏导致的外阴阴道萎缩的改变[1]，在有效治疗萎缩性阴道炎的同时，从根本上改变老年女性患者外阴阴道状态、提高患者的生活质量、减少复发。

萎缩性阴道炎是与雌激素降低相关的外阴阴道疾病。萎缩性阴道炎又称老年性阴道炎，为雌激素水平降低、局部抵抗力下降引起的以需氧菌感染为主的阴道炎症[2-3]。女性生殖道来源于泌尿生殖嵴，对女性甾体激素敏感，雌激素受体在阴道、尿道、膀胱及盆底肌肉均有分布[4]。绝经后雌激素缺乏致阴道上皮变薄，阴道壁皱褶展平，易受机械损伤，患者最初感受到的症状为性交时阴道缺乏润滑，最后发展到阴道持续干燥。阴道上皮小的裂伤可导致阴道点滴出血，血供减少致使外阴阴道烧灼样疼痛和刺痛，可进一步加重性交痛。因阴道脱落上皮减少，从脱落上皮产生的糖原减少、葡萄糖产生减少、乳酸杆菌产生的乳酸减少、pH上升、乳酸杆菌水平下降、其他细菌过度生长、阴道菌群紊乱，导致瘙痒、阴道分泌物增多，有时有血性分泌物伴有臭味，发生萎缩性阴道炎且易复发。在治疗萎缩性阴道炎时，在抗感染治疗调节阴道菌群的同时，需要给绝经后妇女补充外源性雌激素。雌激素可使阴道上皮细胞增生、成熟，促进乳酸杆菌生长、降低阴道pH，促进局部血液循环，改善阴道黏膜弹性和厚度。女性正常阴道微生物种类繁多，既有需氧菌，也有兼性厌氧菌和专性厌氧菌等。目前，约50%的阴道感染系混合型阴道炎[5]。萎缩性阴道炎虽以需氧菌感染为主，但需氧菌和厌氧菌混合感染较多见，厌氧菌感染容易上行蔓延，可导致子宫内膜炎、盆腔炎性疾病，绝经后妇女机体免疫功能降低，更易发生感染。故在治疗萎缩性阴道炎时，要兼顾多种菌群的感染问题，减少阴道感染的反复发作。甲硝唑是目前治疗老年性阴道炎的常用抗菌药物，能杀灭多种厌氧菌，效果明显[6-7]。本研究使用的甲硝唑制剂是微黄色透明凝胶剂，杀菌的同时能起到很好的润滑作用，患者使用后阴道烧灼及疼痛感明显消失。本研究结果显示，观察组普罗雌烯乳膏联合甲硝唑凝胶外用，患者的临床症状体征好转的时间均快于对照组，治疗的总有效率高于对照组，具有统计学差异(P<0.05)。本研究对象中位年龄68岁，中位绝经年限>15年，依据生殖衰老分期(stages of reproductive aging workshop,STRAW+10)，属于绝经晚期患者[8]。这部分女性因为雌激素的缺乏，外阴阴道萎缩情况更为严重，容易出现绝经泌尿生殖综合征，单纯抗炎治疗很难改变阴道黏膜的萎缩状态，临床症状容易反复发作。但因为患者年龄偏大、绝经时间过长，错过了雌激素补充的机会窗，适合局部应用外用雌激素软膏改善泌尿生殖道局部症状。普罗雌烯具有独特的双醚分子结构，属于阴道局部作用的雌激素，不吸收入血、不刺激子宫内膜增生[9]，能够恢复阴道黏膜生理结构，重建阴道微生态环境[10]，可有效改善绝经后萎缩性阴道炎的各种症状，减少复发。而且，应用于绝经后妇女不仅不会提高患者全身激素水平，还避免了长期阴道局部雌激素补充可能带来的全身性风险，可靠地治疗妇女绝经后萎缩性阴道炎，且提高用药安全性[11]。本研究结果显示，观察组的子宫内膜厚度、雌激素水平在使用前后均无统计学差异。推荐绝经后女性萎缩性阴道炎局部症状局部解决，首选外用雌激素普罗雌烯[8]。2种药物的联合应用，为绝经后期女性，尤其是绝经年限超过10年的老年女性的萎缩性阴道炎治疗提供了良好的临床依据。本研究也有一定的局限性，研究中的临床疗效主要是通过临床症状的改善，没有对治疗后阴道细胞学和阴道菌群的改变做对比研究，没提供更客观的数据说明药物治疗后带来的改变。今后，将对药物治疗后阴道黏膜上皮细胞的改变、阴道微生态的改变是否有差异做更深入的研究。

综上所述，推荐甲硝唑凝胶联合普罗雌烯乳膏治疗女性绝经后萎缩性阴道炎，2种药物联合使用疗效良好且不易复发，安全性高。