噻托溴铵与异丙托溴铵治疗方案对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的疗效比较

刘方方，轩静静，张东颖，秦文婧

(河南大学第一附属医院呼吸内科，开封 475000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)以气道功能失调和肺实质破坏为特征，且气流受限可呈进行性加重，临床表现为呼吸困难、肺功能和运动耐量下降等。COPD急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是指在受到某种或某些因素刺激后COPD相关症状呈急性加重变化，不仅可出现咳嗽、咳痰、喘促、呼吸困难等表现，还可出现呼吸衰竭、呼吸性酸中毒、肺源性心脏病等不良后果[1-2]。无创正压通气(non-invasive positive pressure ventilationin，NIPPV)可为AECOPD患者提供通气支持，常配合止咳、化痰、平喘、扩张支气管等药物治疗 AECOPD，经临床研究证实该方案效果确切[3]。噻托溴铵属于一种吸入型抗胆碱能药物，可降低平滑肌张力，扩张支气管，减少肺部过度充气，维持24 h气道通畅[4]。异丙托溴铵是一种常用的支气管扩张药物，常通过雾化吸入给药，可减轻支气管痉挛[5]。研究指出[6-7]，噻托溴铵与异丙托溴铵对AECOPD患者均有良好的疗效。目前关于二者治疗AECOPD的效果与作用对比报道较多，但分别联合NIPPV、常规药物治疗的对比报道鲜少。鉴于此，本研究对比噻托溴铵与异丙托溴铵分别联合NIPPV、常规药物治疗对AECOPD的效果、作用及安全性，以期为临床治疗方案的选择提供更为全面的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年10月～2019年10月本院收治的86例AECOPD患者作为研究对象，按照完全随机数字表法分为A组和B组，各43例。A组：男性28例，女性15例；年龄45～89岁，平均年龄(65.15±7.12)岁；COPD病程1～10年，平均病程(4.15±0.50)年；本次急性加重至入院时间2 h～3天，平均时间(1.05±0.20)天；分度：轻度3例，中度29例，重度11例；吸烟≥1年者29例。B组：男性30例，女性13例；年龄42～84岁，平均年龄(64.06±7.59)岁；COPD病程1～10年，平均病程(4.22±0.41)年；本次急性加重至入院时间2 h～3天，平均时间(1.08±0.22)天；分度：轻度4例，中度27例，重度12例；吸烟≥1年者27例。两组患者性别、年龄、COPD病程、本次急性加重至入院时间、分度等一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究已获得本院伦理委员会批准。

纳入标准：① 符合《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南(实践版·2018)》中有关AECOPD的诊断标准者[8]。② 有NIPPV治疗指征者。③ 自愿参与本研究并签署知情同意书者。

排除标准：① 存在噻托溴铵或异丙托溴铵禁忌症者。② 合并其他类型呼吸道疾病者，如哮喘、肺结核、肺癌等。③ 存在相关并发症者，如呼吸衰竭、肺源性心脏病等。④ 伴有其他类型急慢性疾病者，如心脑血管疾病、恶性肿瘤、脏器功能不全、精神障碍等。⑤ 存在认知、沟通障碍者。

1.2 治疗方法

A组予以噻托溴铵联合NIPPV、常规药物治疗。① 噻托溴铵：噻托溴铵粉雾剂(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20060454，规格18 μg)18 μg 通过干粉吸入器Handi Haler装置给药，每天早晨1次，连续治疗2周。② NIPPV：采用BiPAP Vision呼吸机(美国伟康公司)，设置为NIPPV模式，初始呼气末正压设置为4 cm H2O，逐渐增加至 4～6 cm H2O，初始压力支持水平设置为2～4 cm H2O，根据患者情况调节，每次调节2 cm H2O。保持：呼吸频率<28次/min，吸气潮气量8 ml/kg左右，血氧饱和度>90%。若症状无好转甚至恶化，改为机械通气。③ 常规药物：糖皮质激素醋酸泼尼松片(国药集团容生制药有限公司，国药准字H41020636，规格5 mg)口服，30～40 mg/d，连续7～10天后逐渐减量，治疗2周。祛痰剂盐酸氨溴索注射液(河北爱尔海泰制药有限公司，国药准字H20113062，规格 2 ml∶15 mg)30 mg溶于250 ml 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，qd，治疗2周。

B组予以异丙托溴铵联合NIPPV、常规药物治疗。异丙托溴铵：异丙托溴铵气雾剂(北京海德润医药集团有限公司，国药准字H11022421，规格 2 ml∶250 μg)40 μg/次，tid，连续治疗2周。NIPPV和常规药物治疗方法与A组一致。

1.3 观察指标

1.3.1通气支持时间和机械通气率

通气支持时间是指治疗期间患者接受通气支持的时间总和；机械通气率是接受机械通气的患者在对应组中所占的百分比。

1.3.2肺功能和运动耐量

肺功能采用M321228型肺功能检测仪(北京中西远大科技公司)测定，包括第1秒用力呼气容积占预计值百分比(forced expiratory volume in one second/predicted value ratio，FEV1%pred)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、最大呼气流量(peak expiratory flow，PEF)。运动耐量采用6 min步行距离(6 minute walking distance，6 MWD)评价。

1.3.3血气分析指标

采用BJB36Rapidlab248型血气分析仪(德国拜耳公司)测定，包括pH值、氧分压(partial pressure of oxygen，PaO2)和二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)。

1.3.4不良反应

醋酸泼尼松常见不良反应有血压升高、兴奋、失眠等；盐酸氨溴索常见不良反应有皮疹、恶心、呕吐等；噻托溴铵常见不良反应有口干、心悸等；异丙托溴铵常见不良反应有口干、头痛、咳嗽等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 通气支持时间和机械通气率

两组通气支持时间和机械通气率比较无统计学差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组通气支持时间和机械通气率比较

2.2 肺功能和运动耐量

治疗前，两组肺功能和运动耐量比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组FEV1%pred、FVC、PEF、6 MWD高于治疗前，且A组高于B组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前和治疗后肺功能和运动耐量比较

2.3 血气分析指标

治疗前，两组血气分析指标比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组pH、PaO2高于治疗前，且A组高于B组(P<0.05)；治疗后，两组PaCO2低于治疗前，且A组低于B组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前和治疗后血气分析指标比较

2.4 不良反应

A组有2例血压升高、1例失眠、1例皮疹、1例恶心、1例口干，不良反应总发生率为13.95%。B组有2例血压升高、1例兴奋、1例恶心、1例呕吐、2例口干、1例头痛，不良反应总发生率为18.60%。两组不良反应总发生率比较无统计学差异(χ2=0.341，P=0.559)。上述不良反应症状均轻微，不影响治疗方案的正常进行，且均未接受特殊干预，停药后不良反应均自行消失。

3 讨论

AECOPD不仅可导致一系列病理生理改变，还可严重影响患者的肺功能与运动耐量，导致机体代谢紊乱和酸碱失衡，降低生活质量，威胁患者生命[9-10]。支气管扩张药物和抗胆碱能药物常用于治疗AECOPD，且均具有扩张支气管、改善肺功能的作用[11-13]。AECOPD 患者的肺功能、运动耐量和血气分析指标常表现异常，需要配合通气支持、糖皮质激素和祛痰剂等治疗以达到理想的效果。

NIPPV具有无创、安全、疗效确切的特点，在AECOPD治疗中应用广泛。但是长时间使用NIPPV治疗可产生通气依赖，且有部分患者采用NIPPV治疗后无效，需中转机械通气模式。本研究中，两组通气支持时间和机械通气率比较无统计学差异(P>0.05)，表明噻托溴铵与异丙托溴铵分别联合NIPPV、常规药物治疗均可缩短AECOPD患者的通气支持时间，降低机械通气率，且二者作用相当。可能原因：噻托溴铵与异丙托溴铵均可通过扩张支气管、减轻气道痉挛和高反应性，快速缓解NIPPV治疗期间AECOPD患者的临床症状，因而有助于缩短通气支持时间，减少中转机械通气的情况。

肺通气和换气功能的正常是维持生理及代谢状态的基础，也是增强运动耐量、改善血气分析指标的有利条件。本研究中，治疗后两组肺功能、运动耐量以及血气分析指标中的PaO2、PaCO2均优于治疗前，A组血气分析指标中的pH亦优于治疗前，且A组上述指标均优于B组，提示噻托溴铵与异丙托溴铵分别联合NIPPV、常规药物治疗均可增强AECOPD患者的肺功能和运动耐量，改善血气分析指标，且2种方案比较，噻托溴铵联合NIPPV、常规药物的作用更佳。李华等[14]对比噻托溴铵与异丙托溴铵治疗AECOPD的疗效，发现二者均能改善患者肺功能，且前者作用更佳，与本研究结果一致。另有报道指出[15]，噻托溴铵还可控制AECOPD的发作频率，促进受损的肺组织快速恢复，作用理想。分析噻托溴铵对AECOPD的疗效优于异丙托溴铵的原因可能为：① 噻托溴铵与毒蕈碱样乙酰胆碱受体M2的解离速度更快，对M1和M3受体的解离速度非常慢，因此在给药后可长时间对机体发挥治疗作用[16]。研究表明[17]，噻托溴铵药效可维持24 h，而异丙托溴铵药效仅能维持4～6 h。② 噻托溴铵可通过与支气管平滑肌的胆碱能受体结合，抑制副交感神经末端释放促支气管收缩物质，对支气管的作用具有选择性。异丙托溴铵则是通过拮抗迷走神经释放乙酰胆碱，抑制迷走神经反射，乙酰胆碱减少可引起细胞内环鸟苷酸浓度下降，进而松弛支气管平滑肌、扩张支气管。③ 支气管平滑肌M胆碱受体对乙酰胆碱释放有负反馈调节作用，噻托溴铵对乙酰胆碱释放的负反馈作用强于异丙托溴铵，因而效果更佳。本研究中，两组不良反应均轻微，发生率接近，提示噻托溴铵或异丙托溴铵分别联合NIPPV、常规药物治疗AECOPD，均安全可靠。

综上所述，噻托溴铵或异丙托溴铵分别联合NIPPV、常规药物治疗AECOPD均可缩短通气支持时间、降低机械通气率，改善肺功能、运动耐量和血气分析指标，且安全可靠。噻托溴铵联合NIPPV、常规药物治疗对肺功能、运动耐量和血气分析指标的改善作用更显著，值得推广。