原发腮腺淋巴上皮癌1例并文献复习

贤晓敏，张容榕，杜隆德，冼海芳，蓝晓凤

518116 广东 深圳，国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院深圳医院 肿瘤内科(贤晓敏、张容榕、冼海芳、蓝晓凤)，胸外科(杜隆德)

淋巴上皮癌(lymphoepithelial carcinoma，LEC)由Hamilton等[1]于1962年首次报道，为一种特殊类型的未分化癌，是一种发生在涎腺的以淋巴组织增生、浸润并包含低分化或未分化癌组织为特征的恶性肿瘤。涎腺LEC是一种较少见的涎腺肿瘤，一组中国人群1997～2007年1 176例涎腺肿瘤的资料显示,涎腺LEC占涎腺肿瘤的2.4%[2]，其中腮腺占大部分[3-4]。腮腺LEC目前主要治疗模式为手术+放疗。由于该病发病率较低，鲜有文献报道姑息化疗方案的选择及其有效性，目前尚无标准化的化疗方案。现将1例原发腮腺LEC的相关治疗，尤其是姑息化疗方案及疗效进行报道，以期为临床医生对该病的治疗提供参考。

1 病例资料

患者，女，57岁，2013年3月发现左侧腮腺区肿物，无疼痛、麻木等不适，肿物呈进行性增大，于2013年11月至外院行增强CT检查，示：左腮腺区肿物，大小约4.6 cm×3.7 cm×3.6 cm,伴颈部淋巴结肿大,不排除恶性肿瘤。左颈部肿物细针穿刺病理示：LEC。鼻咽镜检查及活检均正常。2013年12月18日于外院行左侧腮腺肿块及全叶切除+左侧面神经解剖术+左侧I、II、III、Va区淋巴结清扫术，术后病理所见：肿瘤大小为4.0 cm×3.0 cm×2.5 cm，肿瘤细胞呈巢状浸润性生长(图1A)，细胞核增大，核仁明显；免疫组化：AE1/AE3(+)；原位杂交：EB病毒编码的RNA(Epstein-Barr virus encoded small RNA，EBER)(+)(图1B)。病理诊断：腮腺LEC，EB病毒相关，肿物周围淋巴结4枚中1枚可见癌累及(1/4)，I区4枚淋巴结均未见癌累及(0/4)，II区14枚淋巴结中1枚可见癌累及(1/14)，III区9枚淋巴结均未见癌累及(0/9)，Va区1枚淋巴结未见癌累及(0/1)，pT2N2。术后诊断：左侧腮腺LEC pT2N2M0 IVA期。术后1月于外院行放射治疗26次(放疗期间发现左颈部V区淋巴结肿大，未予特殊处理，继续按原方案放疗)。放疗完成后行PET-CT检查提示：不排除左颈部淋巴结转移可能。建议患者进一步穿刺活检，但患者拒绝，自行服用中药治疗。后左颈部淋巴结缓慢增大，无疼痛 、麻木等不适。2014年8月行颈部MRI提示：左侧V区、右侧II区多发肿大淋巴结，不排除转移。左颈部淋巴结细针穿刺活检示：见非典型细胞。于2014年9月行左侧根治性颈淋巴结清扫术，病理：左侧III区及左侧IV区淋巴结均见癌转移(11/23),浅4区、左侧II区及左侧V区均未见淋巴结转移(0/13)；免疫组化：AE1/3(+)，证实为上皮细胞，符合癌转移。诊断为：左侧腮腺LEC综合治疗后淋巴结转移。术后患者定期复查，未发现复发转移征象。2016年11月复查PET/CT示右肺转移、全身多发骨转移。肺穿刺活检病理：考虑腮腺LEC肺转移，EBER(+)，P63(+)。2016年11月11日开始于外院化疗4周期，方案：多西他赛 75 mg/m2d1+奈达铂80～90 mg/m2d1+氟尿嘧啶800 mg/(m2.d)120 h civ，q21 d (自第2周期起加用重组人血管内皮抑制素恩度 30mg d1～7治疗，自第3周期起把奈达铂换成洛铂35 mg/m2d1治疗)，化疗期间出现IV级骨髓抑制，予对症治疗，疗效评估为部分缓解。后转入本院继续治疗，于2017年3月11日开始按原方案化疗3周期：多西他赛75 mg/m2d1+洛铂35 mg/m2d1+氟尿嘧啶700 mg/(m2.d)120 h civ +亚叶酸钙600 mg d1+恩度15 mg d1～14，q21d，化疗期间出现IV级骨髓抑制、II级口腔黏膜炎，对症治疗好转，疗效评估为部分缓解(图2)。于2017年6月7日开始维持治疗2周期，具体为：替吉奥60 mg bid d1～14，q21d，无不良反应。后患者自行停药，2月后复查胸部增强CT提示病情进展。于2017年9月21日开始化疗4周期，方案：吉西他滨1 000 mg/m2d1、d8+卡铂AUC=5 d1，q21d。期间出现IV级中性粒细胞减少、III级血小板减少，予下调剂量后患者耐受可，后复查胸部CT提示双肺转移瘤较前增大。于2017年12月27日改为单药化疗2周期，具体为：紫杉醇脂质体80 mg/m2d1、8、15，q28d，出现I级丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶升高，复查胸部CT提示疾病再次进展，建议尝试阿帕替尼靶向治疗，由于经济原因不考虑使用，于2018年3月8日改方案化疗1周期，具体为：长春瑞滨25～30 mg/m2d1、8+顺铂 75 mg/m2d1，q21d。后一般情况较差，不能耐受化疗，于2018年7月死于全身衰竭。

图1 腮腺LEC的病理学图片

图2 患者影像学检查结果

2 讨 论

2.1 流行病学情况

腮腺LEC具有明显的人种及地理分布特点，好发于爱斯基摩等亚洲黄种人口，尤以中国南方地区发病率最高，而欧美白种人发病率极低。Hamilton等[1]首次报道爱斯基摩人腮腺LEC中EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)为阳性，既往多项研究亦报道腮腺LEC与EBV相关。EBV在腮腺LEC感染主要为潜伏II型，即表达EBV核抗原-1、EBER和EBV潜伏膜蛋白1。EBER检测有助于诊断该病，文献报道LEC中EBER阳性率可达90%以上[5-7]。本病例的EBER为阳性，符合疾病的特点。

2.2 诊断与鉴别诊断

腮腺LEC临床表现主要为无痛性、单侧腺体肿瘤。MRI表现为肿块信号均匀，增强扫描中度至明显强化，多伴有同侧颈部淋巴结肿大。病理上可见浸润生长的肿瘤上皮细胞和多少不等的间质淋巴样组织，免疫组化AE1/AE3(+)、CK5/6阳性，原位杂交：EBER(+)。LEC与鼻咽未分化癌在形态学、免疫组化和超微结构上难以鉴别，但两者的发生具有明显的地域性及种族性，因此在诊断腮腺LEC前应仔细检查鼻咽部并做活检，排除鼻咽未分化癌转移到腮腺；有报道鼻咽癌腮腺淋巴结转移率约为1.8%[8]。本病例确诊前已行鼻咽镜检查及活检，未发现鼻咽病灶。另外，还应行免疫组化(AE1/AE3、EMA、P63、CK5/6等[9])与恶性淋巴瘤、良性淋巴上皮病变、腺淋巴瘤(Warthin瘤)等疾病相鉴别。对于晚期腮腺LEC肺转移者，诊断前应与原发肺LEC相鉴别，由于不同部位的LEC具有类似的形态学特点，因此在组织学上无法区分，可通过病史、影像学检查鉴别。如肺CT表现为单发、体积较大、边界清楚、密度均匀、浅分叶、强化明显的肿块[10]，考虑原发肺LEC的可能性大。如CT表现为多发转移病灶、病灶边缘较规整，结合腮腺LEC病史，应考虑腮腺LEC肺转移的可能性大。

2.3 淋巴结转移率

腮腺LEC较易出现颈部淋巴结转移。王惠丽等[5]对13例腮腺LEC进行分析，发现腮腺肿物旁淋巴结转移率为31%。肖平等[11]对18例腮腺LEC进行回顾性分析，报道颈清扫术后病理证实同侧颈部淋巴结转移率达67%(12/18)。本例患者术后病理亦证实出现同侧淋巴结转移。另外，Qian等[12]回顾性分析1988～2014年的8 668例大涎腺癌患者，认为颈部淋巴结阳性数(>4)及淋巴结阳性率(>15%)为独立的疾病预后指标，可预测远处转移。本病例第1次术后有2/32颈部淋巴结转移(淋巴结阳性率为6%)，第2次术后有11/36颈部淋巴结转移(淋巴结阳性率为31%)，后出现远处肺骨转移，与文献报道相符合。

2.4 治疗

2.4.1手术、放化疗 腮腺LEC目前的治疗模式主要以手术+放疗为主，术后的放疗可提高疗效，降低远处转移率[11，13-16]。Wang等[17]回顾性分析了16例涎腺LEC，患者均行手术治疗，其中14例行术后放疗，5年生存率达85.6%，分析发现LEC对放疗敏感，认为放疗能杀死显微镜下的残存病灶，建议对术后病人均行放疗。王惠丽等[5]对13例腮腺LEC进行回顾性分析，全组I、II、III、IV期患者分别1、1、6、5例，均行手术+放疗，全组3年无进展生存率76%，3年局部控制率92%，3年无远处转移率84%，认为目前治疗模式是手术+放疗,总体预后较好。2020年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南[18]推荐T4a以下可手术的涎腺肿瘤应予手术，术后存在不良特征(如中级别或高级别、切缘距离肿瘤太近或切缘阳性、神经/神经周围浸润、淋巴结转移、淋巴结/脉管浸润、T3～4期肿瘤等)应予辅助放疗。因此，腮腺LEC是以手术+放疗为主要治疗模式。指南推荐高危患者(存在不良特征)的放疗剂量应为60～66 Gy(2.0 Gy/f)，共30～35次。文献分析认为放疗范围应包括同侧锁骨上区，能提高疾病的局控率[5]。另外，目前对于哪些患者需要行术后化疗尚有待于经验总结。有学者认为,对已经出现区域淋巴结转移的病例，应行放疗前化疗，以降低远处转移率，可改善患者预后[19]。但目前鲜有文献对术后化疗进行系统报道，因此对于哪些患者需要行术后化疗尚有待于经验总结。

2.4.2姑息化疗 腮腺LEC患者晚期可出现肺、肝、骨等远处转移，需进一步化疗。由于该病发病率较低，缺乏相关姑息治疗及其疗效的系统报道，因此目前尚无标准化的化疗方案。2020年NCCN指南[18]指出腮腺肿瘤的全身治疗无首选方案，可选用顺铂+长春瑞滨、顺铂+多柔比星+环磷酰胺等方案(2B类证据)，但尚无相关研究报道方案的有效性。本例患者术后26个月出现远处多发转移，予“多西他赛+洛铂+氟尿嘧啶/亚叶酸钙+恩度”方案一线化疗，患者耐受性可，毒副反应在可控范围内，无进展生存期达10个月，疗效显著，作者认为后续的病例可以尝试此方案，进一步验证其有效性。然而本病例对铂类+吉西他滨/长春瑞滨、紫杉醇脂质体单药等方案疗效欠佳，考虑与患者耐受性较差相关，但不能因此否定上述方案为治疗该病的无效方案,需积累更多的病例以验证。另外，有学者报道[20]使用改良CHOP方案(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+顺铂)治疗1例涎腺LEC，期间由于阿霉素的心脏毒性，换成强的松继续化疗，患者总体耐受性可，临床疗效评估为完全缓解。在后续的病例治疗中，亦可尝试使用改良CHOP方案治疗。

2.4.3靶向治疗 目前该病尚未发现驱动基因，有报道发现1例涎腺LEC表达有c-kit基因[21]。另外，少数涎腺肿瘤可表达神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophin tyrosine kinase receptor,NTRK)基因[22]、人表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)基因[23]。2020年NCCN指南[18]推荐可对晚期涎腺肿瘤进行NTRK基因融合、HER2表达检测，对于NTRK基因融合突变或HER2表达阳性的涎腺肿瘤，可分别给予NTRK抑制剂靶向治疗、抗HER2治疗。但目前均无相关基因治疗的深入研究，不能明确疗效，可结合实际情况尝试小分子靶向药物如阿帕替尼、抗血管生成靶向药物如恩度等治疗。本例患者在治疗过程中曾予恩度联合化疗，疗效评估为部分缓解，但由于为个案报道，尚不能说明疗效相关性。

2.4.4免疫治疗 免疫治疗为近年来的热点治疗手段，程序死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)抑制剂对多数实体瘤均有一定疗效，如EBV相关的鼻咽癌、肺癌均显示良好疗效，但目前尚无相关的研究报道腮腺LEC与PD-1的关系及药物疗效，随着今后研究的深入，结合实际情况应用PD-1治疗腮腺LEC将有望得到较满意的疗效。

2.5 预后

LEC中的间质细胞在限制肿瘤浸润方面发挥着重要作用，这可能是LEC为腮腺未分化癌中预后最好的主要原因[8]。利伟军等[24]对25例大涎腺LEC进行分析，发现全组1、3、5年生存率分别约为96%、78%、52%。Zhan等[16]回顾性分析1998～2012年美国国家癌症数据库收录的238例涎腺LEC后发现，远处转移罕见，5年生存率为77%，10年生存率为56% 。目前各文献报道的数据有较大差异，可能与本病发病率低、缺乏随访资料、缺乏大宗病例报道相关。本例患者的总生存期为55个月，与文献报道基本是一致的。

3 结 论

综上所述，腮腺LEC是一种与EBV感染密切相关的少见涎腺肿瘤。虽然分化较差，但通过积极的手术切除联合术后放疗可显著改善患者的生存。对于不可手术的晚期患者，目前尚无标准的化疗方案，可考虑铂类+紫杉类+氟尿嘧啶+恩度、CHOP方案等；另外，目前对于腮腺LEC形成的分子机制仍不清楚，暂无明确的驱动基因报道，后续需要更多的研究探索腮腺LEC分子靶点，寻找有效的靶向药物。目前免疫治疗在EBV相关的鼻咽癌、肺癌等疗效明确，但尚无其在腮腺LEC相关的应用报道，随着研究的不断开展，期待免疫治疗在腮腺LEC中的表现。

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