纳武单抗联合放化疗治疗头颈部腺样囊性癌伴多发肝转移1例

尹清萍，陈方红，周行，冯梅，王鹤

637000 四川 南充，川北医学院 临床医学系(尹清萍)；615000 四川 西昌，凉山彝族自治州第一人民医院 肿瘤科(陈方红)；610041 成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 日间化疗(周行)、放疗科(尹清萍、冯梅、王鹤)

腺样囊性癌是一种罕见的高度恶性肿瘤，通常起源于涎腺，也有文献报道在其他部位，如：皮肤、乳腺、宫颈等[1]。其每年的发病率为3～4.5/100万，占涎腺肿瘤的10%且仅占所有头颈部恶性肿瘤的1%[2-3]，约58%的头颈部腺样囊性癌原发于唾液腺[4]。其特点为生长缓慢、有侵袭性、易局部复发和远处转移[5-6]。常见的转移部位有肺、骨、肝、皮肤等，极少转移至颅脑[7-10]。手术为首选治疗，术后予以常规辅助治疗，但针对有远处转移的患者目前尚无具体的治疗共识。现将本院2018年收治的1例头颈部腺样囊性癌伴多发肝转移的治疗全过程报道如下，并结合相关文献进行复习、总结，为临床治疗提供参考。

1 临床资料

1.1 一般资料

患者，女，30岁，因“右侧上腭包块伴疼痛2周”于2018年5月31日就诊于某三甲医院，行副鼻窦CT示：右侧软腭区团块状影，性质待定，建议进一步检查；双侧颈部多发淋巴结显示。为进一步诊疗于2018年6月2日入住本院头颈外科二病区，入院后完善相关检查，副鼻窦增强CT示：右软腭偏后份见软组织肿块占位，较大层面约3.9 cm×2.7 cm，增强后较明显不均性强化，病灶与右侧扁桃体分界欠清，后上方达右侧鼻腔后份并与右后下鼻甲分界不清，向右前与牙龈区分界不清，邻近骨质密度未见明显异常，考虑恶性肿瘤可能。双侧颈部颌下见稍大淋巴结，右侧颈部较大者约0.6 cm×1.0 cm。颈部彩超示：双颈查见小淋巴结，皮髓质分界清楚，未见明显血流信号。胸部平扫CT、腹部彩超及全身骨扫描未见明显异常。综合诊断：右软腭占位，性质待定。

1.2 肿瘤治疗

排除禁忌后于2018年6月7日在全麻下行上颌骨肿块扩大切除术+临近皮瓣修复术+口腔修复膜修复术。术中见右上腭2 cm隆起，质硬，边界不清，活动度差，周围上颌骨骨质未见明显破坏，各壁完整，周围软组织受累，术中冰冻示：“右上腭肿块”腺样囊性癌。术后病检示：“右上腭肿块”腺样囊性癌，CD43(灶性阳性), CD117(+)(图1)。综合诊断为：右上颚腺样囊性癌(T3N0M0)，术后予以补液、对症支持治疗后好转出院。术后1月拟返院行辅助放化疗。于2018年7月10日再次入院，腹部彩超示：右前叶肝实质内见两枚低回声结节，较大约1.0 cm×0.9 cm，边界较清，形态较规则。其内未见明显血流信号，经肘正中静脉注入超声造影剂，较大结节动脉相快速不均匀高增强，造影后肝内见多个低回声结节，门脉相、延迟相均快速消退呈低增强，考虑继发性肝癌。遂进一步行全腹部增强MRI示：肝内多发结节，考虑肝转移瘤。另肝右后上段小血管瘤可能(图2)。肝脏结节穿刺活检示：查见癌细胞，结合患者病史、影像学及病理综合诊断为：头颈部腺样囊性癌伴多发肝转移 IV期。经全院多学科诊疗模式讨论，患者头颈部腺样囊性癌术后发现肝脏多发转移，PD-L1表达阴性，但有强烈的治疗意向，参考治疗原则及国际晚期腺样囊性癌相关试验及结果拟行肝脏局部放疗联合全身化疗加免疫的综合个体化治疗。充分告知患者及家属病情，患者及家属签字要求使用免疫治疗。具体治疗为：于7月10日开始行全身化疗联合免疫治疗，方案为：纳武单抗(Opdivo)200 mg D0+GP化疗(吉西他滨1 000 mg/m2,D1,8; 顺铂75 mg/m2，D1～3;21天为一个周期)。于7月24日行肝脏局部放疗，放疗剂量为：4.0Gy/f×10f=40Gy。

图1 病理检查图示

图2 肝脏MRI变化情况

1.3 治疗相关副反应

在第5周期治疗后，患者因“意识模糊1小时”急诊入当地医院ICU，实验室检查见表1，根据患者的症状、体征及实验室检查诊断为糖尿病酮症酸中毒。但患者既往无糖尿病病史及家族史，结合GAD、IA-2Ab及HbA1c等实验室指标诊断为I型糖尿病。最高血糖为15.77 mmol/L，已达免疫相关不良反应III级，暂停免疫治疗，予以胰岛素控制血糖，目前患者血糖控制可。

表1 ICU实验室检查结果

2 讨 论

腺样囊性癌恶性程度高，远处转移是常见的死亡原因之一[11]，中位生存期仅为13.8个月[12]。已有一些头颈部腺样囊性癌伴肝转移的病例报道，但大多数案例是孤立性转移，对于这部分患者予以辅助化疗后行肝孤立性病灶切除术，术后疗效可。但对于头颈部腺样囊性癌伴多发肝转移目前报道罕见且无具体的治疗共识。此外，另一个病例报告：原发性肺腺样囊性癌伴肝转移经新型靶向药物埃克替尼治疗有效[13]。

当前，免疫疗法是肿瘤治疗的研究热点，鉴于免疫治疗对多种恶性肿瘤有效，特别是抗PD途径，因此整合已注册的腺样囊性癌或唾液腺癌相关的临床试验，见表2，其中一些已经显示出令人鼓舞的结果。在一项Ib期KEYNOTE-028试验中，纳入了26名PD-L1阳性的晚期唾液腺癌患者，每2周给予帕博利珠单抗10mg/kg。经过20个月的治疗随访，其客观缓解率为12%，其中3例患者达到了部分缓解。疾病控制率为58%，中位缓解时间为4个月[14]。在另一项正在进行的腺样囊性癌研究中显示：放化疗似乎会增加CD8+的T效应细胞，减少T细胞的调节并促进全身免疫反应[11]。一项回顾性研究也表明，抗PD疗法与常规放化疗的结合能改善患者的总生存期，这对晚期腺样囊性癌也许是一种有希望的治疗策略[15]。

表2 腺样囊性癌或唾液腺癌抗PD治疗的临床试验

本病例报道了头颈部腺样囊性癌术后伴多发肝转移，这种情况在文献中少有报道。根据美国国家综合癌症网络指南显示：一旦出现远处转移，应优先考虑参加临床试验，但目前中国无相关临床试验。因此借鉴已注册的临床试验，经讨论后行常规的放化疗联合纳武单抗的综合、个体化治疗。在治疗后肝脏病灶逐渐缓解，疗效评价达到部分缓解甚至在影像学上达到完全缓解。更重要的是，患者在治疗过程中因免疫治疗的副作用而停止所有抗肿瘤治疗后仍可保持疾病稳定期长达16个月及以上，这较晚期腺样囊性癌患者中位生存期明显延长。这为免疫治疗在晚期腺样囊性癌中的应用提供了新的选择。然而，仍需进一步的临床研究以更好地评估免疫治疗的疗效和安全性。