胆汁淤积性肝病治疗方法的新进展

郭悦承 陆伦根

上海交通大学附属第一人民医院消化科(200080)

胆汁淤积性肝病(CLD)是一类由免疫、遗传、环境等因素导致的胆汁形成、分泌和排泄障碍的肝胆疾病。其病因复杂，可能与胆汁酸淤积、胆管进行性破坏、肝细胞损害等因素有关。目前最典型和常见的CLD包括原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)和原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)。PBC与遗传或环境因素导致的免疫机制紊乱有关，而PSC以进行性胆管炎症和胆管狭窄为主要特征，常伴有炎症性肠病(IBD)[1]。目前认为PBC的发生与人类白细胞抗原(HLA)等位基因、自身抗体(AMA)、细菌感染、甲基化异常等因素有关[2]。而肠道因素(如菌群紊乱、黏膜慢性炎症)和肝脏因素(如胆汁酸)共同影响了PSC的发生、发展[1]。

CLD的治疗是亟需解决的一大难题。熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)对于PBC具有一定疗效，可改善患者预后并提高存活率，但仍有部分PBC患者对UDCA治疗无应答。而对于PSC，目前尚无有效疗法。因此，寻找治疗CLD的新靶点显得至关重要。本文就CLD的治疗方法新进展作一综述。

一、传统药物的局限性

传统疗法如UDCA、内镜治疗、激素、免疫抑制剂等对CLD的治疗均存在一定的局限性。尽管UDCA是目前治疗CLD的一线药物，但20%～40%的患者对UDCA不应答或应答不佳。且高剂量UDCA会加重患者病情，增加肝硬化、食管静脉曲张、胆管癌的风险[3]。碱性磷酸酶(ALP)是CLD活动的重要指标，UDCA可显著降低患者ALP水平，但在停药后易出现肝脏生化指标恶化以及瘙痒增加[4]。内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)虽然安全，但对PSC伴有明显胆管狭窄者的疗效较差，这可能是由于胆管狭窄与胆管癌发生风险增高所致[5]。此外，激素可引起纤维化、骨质疏松等不良反应，多数免疫抑制剂有肝损伤的风险[6]。因此，寻求安全且有效的新型疗法迫在眉睫。

二、新型疗法的进展

1. 全反式维甲酸(ATRA)：作为视黄酸受体(RXR)激动剂，ATRA可有效减轻肝内炎症、纤维化、胆管增生和胆汁酸含量[7]。动物实验证实，升高胆管结扎大鼠肝脏视黄酸水平可促进Nrf2向核转移，上调下游蛋白Ho1和Nqo1表达，减轻氧化应激，改善肝功能[8]。一项临床研究[9]显示，ATRA和UDCA联合治疗PSC可改善丙氨酸氨基转移酶(ALT)和补体水平，但对ALP的影响并不显著；ATRA主要不良反应为头痛，采用逐步加量的方法可降低头痛发生率并提高患者耐受性。

2. 法尼醇X受体(FXR)激动剂：FXR不仅是介导胆汁酸代谢与肠道菌群交互的关键环节，而且参与脂代谢和糖代谢过程。激活FXR可抑制胆汁酸的合成，升高胆汁酸清除率，减少肝肠胆汁酸重吸收[10]。FXR的激活还可促进肠道生长因子FGF-15的表达，使其进入肝脏并激活JNK信号通路，抑制胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)表达，减少胆汁酸的合成[11]。有研究[12]指出，FXR影响脂代谢和糖代谢的途径与肝细胞MyD88缺失、肝胰岛素抵抗以及炎症有关。此外，激活FXR可阻断核因子κB(NF-κB)介导的炎症基因表达，从而发挥抗炎作用[13]。

已有多项临床研究探讨了FXR在胆汁酸代谢相关疾病中的作用。FXR激动剂奥贝胆酸可显著降低PBC患者ALP、CRP、白细胞介素-12(IL-12)、IgA、IgG和总胆红素水平，减少高密度脂蛋白和三酰甘油的产生，并改善肝功能、肝细胞损伤以及胆汁淤积，但患者出现瘙痒比例增多[14-15]。然而，短效UDCA可抑制FXR促进胆汁酸和胆固醇合成，并诱导肝脏脂肪沉积[16]，这可能是UDCA临床疗效出现较大差异的原因之一。

3. 过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂：PPARα在胆汁酸稳态和脂代谢中起有重要作用。PPARα作为核转录因子，可通过刺激多药耐药蛋白的产生来减轻炎症并促进胆汁酸排泄[17]。在慢性肝损伤时，PPARα可增强脂肪酸β-氧化、三羧酸循环(TCA)、电子转移链等代谢途径的活性，起保护线粒体功能的作用[18]。除参与调节脂代谢外，PPARα可在昼夜节律的影响下，控制阳离子转运蛋白的表达，调节肠上皮细胞对胆汁酸的吸收[19]。

多项临床试验证实了PPAR激动剂对CLD的疗效。泛PPAR激动剂苯扎贝特可明显降低PBC患者的ALP和其他肝生化指标，同时改善患者肝纤维化和胆汁淤积性瘙痒[20]。PPARα激动剂非诺贝特可明显降低PBC患者ALP、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、IgM水平[21]。PPAR激动剂的总体耐受性良好，不良反应主要包括胃食管反流、恶心、肌痛、关节炎等[21-22]。有研究[23]结果显示，苯扎贝特联合UDCA可使PBC患者血肌酐升高，但长期并未发现明显的肾小球滤过率下降。

4. 肠道微生态制剂：CLD伴随肠道菌群结构的破坏和多样性减少、免疫应答异常以及毒性代谢产物的蓄积。胆汁酸可减少胆汁酸敏感菌的丰度并促进其他种属细菌的增殖，而紊乱的菌群亦可促进胆汁淤积的进展[24]。部分细菌蛋白质如大肠埃希菌的三磷酸腺苷(ATP)依赖性蛋白酶、德氏乳杆菌的β-半乳糖苷酶等可参与免疫介导的胆汁淤积性损伤，是PBC的潜在发病机制之一[25]。此外，Veillonella菌属在PSC患者粪便中显著富集，且与肝纤维化相关[26]。

目前常见的调控菌群的治疗方法包括抗菌药物、粪菌移植(FMT)、益生菌等。抗菌药物对CLD的疗效差异较大，且与剂量有关。一项PSC的临床试验结果显示，高剂量甲硝唑可缓解患者瘙痒，低剂量甲硝唑可显著减少患者总胆红素水平[27]。万古霉素可有效降低ALP水平并缓解疲劳、瘙痒、腹泻、厌食等症状[28]。FMT可降低PSC合并IBD患者的ALP水平并改善菌群多样性，且无明显不良反应[29]。益生菌治疗CLD的疗效尚不确切。一项临床研究[30]发现，虽然PSC合并IBD的患者在益生菌治疗期间未出现瘙痒、乏力等不良反应，但ALP、γ谷氨酰转肽酶(GGT)、ALT以及白蛋白等指标无明显改善。

5. 去甲脱氧胆酸：碳酸氢盐在亲水环境中可保护胆管细胞和肝细胞免受胆汁酸毒性的影响。去甲脱氧胆酸由于甲基缺失，可通过胆汁分流和直接刺激胆管细胞分泌碳酸氢盐的方式保护肝脏，从而为肝细胞和胆管细胞创造亲水性更强、毒性更小的环境[31]。有关去甲脱氧胆酸治疗CLD的临床研究不多见。与安慰剂组相比，PSC患者接受去甲脱氧胆酸治疗后ALP显著下降，呈剂量依赖性，且较为安全[32]。目前去甲脱氧胆酸已被用于Ⅲ期临床研究，以进一步评估其疗效和安全性。

6. 间充质干细胞(MSCs)：MSCs可从骨髓中分离，具有多分化和免疫调节功能。UDCA无应答的PBC患者接受同种异体骨髓MSCs移植后，继续接受UDCA治疗，结果显示其生活质量明显改善，ALT、AST、GGT和IgM水平显著降低，且无MSCs相关不良反应[33]。然而，MSCs最佳剂量、给药间隔和给药途径仍存在争议。

7. 成纤维细胞生长因子19(FGF19)类似物：FGF19是回肠释放的一种内分泌激素，可调节肝脏胆汁酸代谢和脂代谢过程[34]。FXR激活可促进FGF19的表达，后者通过下调CYP7A1来维持胆汁酸代谢的稳态[35]。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床Ⅱ期试验结果显示，FGF19类似物NGM282治疗可显著降低UDCA不完全应答的PBC患者ALP水平，且呈剂量依赖性，主要不良反应包括腹泻，恶心、头痛等[36]。说明FGF19类似物具有治疗PBC的潜力，但其长期疗效和安全性尚需进一步临床试验证实。

8. 利妥昔单抗：利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体。然而，目前尚无确切证据表明利妥昔单抗具有良好的临床转化意义。有研究[37]发现，利妥昔单抗治疗后，PBC患者ALP水平可显著缓解长达36周。而另一项临床研究[38]发现，利妥昔单抗虽然可显著缓解PBC患者瘙痒症状，但对肝脏生化功能改善不明显。此外，一项单中心、随机对照、安慰剂治疗的临床2期研究[39]结果显示，利妥昔单抗未能明显改善PBC患者的疲劳症状。总体而言，利妥昔单抗应用较为安全且患者耐受性良好，但治疗CLD的效果还需行进一步评估。

三、结语

近年来，CLD发病率明显上升。然而，由于其病因和机制的复杂性，传统药物治疗具有很大的局限性，部分患者存在不应答的现象。因此，寻找安全且有效的胆汁淤积治疗药物是许多医务工作者以及科研人员面临的难题。随着越来越多的研究揭示了肠道菌群、碳酸氢盐以及FXR、PPAR等受体对胆汁淤积发生、发展的作用，ATRA、奥贝胆酸、苯扎贝特、非诺贝特、FMT、去甲脱氧胆酸、FGF19类似物等新型药物和疗法展现出了良好的潜力和发展前景。然而，相关药物的研发以及临床试验仍面临严峻的考验。新型疗法的安全性和疗效还需相关的基础研究以及更大规模的前瞻性临床研究来提供更科学的依据。