早期手术干预在小肠克罗恩病治疗中的价值*

郝秀秀 俞旻皓 钟 鸣

上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科(200127)

克罗恩病(Crohn’s disease, CD)是一种特发性慢性炎症性疾病，可发生在胃肠道的任何部位，多见于末端回肠和邻近结肠，呈慢性、长短不等的活动期与缓解期交替，迁延不愈，极大降低了患者的生活质量[1]。自20世纪后期以来，随着城市化和社会经济的发展，我国CD的发病率迅速增长，达0.51/10万～1.09/10万[2]。

一、CD的内科治疗

近年来，CD的治疗逐渐以症状控制和肠黏膜愈合为目标，从而改善患者的生活质量、预防并发症。同时，对疾病严重程度不同的CD患者进行风险分层管理，是促使治疗有效和安全的关键。2018年，我国共识意见提出，对于有“病情难以控制”的高危因素的CD患者，包括合并肛周病变、广泛性病变(病变累及肠段累计>100 cm)、食管胃十二指肠病变、发病年龄小、首次发病即需要激素治疗等，不必进行升阶治疗，宜在治疗初期给予更高剂量或更频繁的药物包括激素联合免疫抑制剂，或直接给予抗肿瘤坏死因子(TNF)单克隆抗体，目前国内为英夫利西单抗(infliximab, IFX)，待控制疾病活动后，再降低治疗强度、过渡至长期稳定的维持方案，即目前主流的降阶治疗[3]。越来越多的疾病监测手段和药物治疗选择支持降阶治疗的安全和有效性，IFX的适用范围不仅是有“病情难以控制”的高危因素的CD患者，还包括考虑因疾病活动并发的消化道出血、肠外表现突出、存在炎性非纤维性狭窄型病变等情况的患者[4-5]。因此，目前IFX诱导缓解后维持治疗已逐渐成为CD患者主要的临床治疗方案。

IFX能有效诱导和维持中-重度CD患者症状缓解，并降低患者的住院和手术风险[6]，但目前CD仍缺乏治愈性治疗方案。有研究显示10%～30%的CD患者对IFX诱导治疗缺乏应答(原发性失应答)，23%～46%的CD患者在治疗后12个月内发生IFX失效(继发性失应答)，5%～13%的患者由于药物不良反应而无法继续治疗[7-8]。由此可见，IFX治疗存在一定的局限性。英国一项多中心PANTS研究[9]纳入了既往未接受过抗TNF-α治疗的活动性CD患者，随访12个月或治疗终止。结果显示在接受IFX治疗的955例患者中，第14周时，21.9%的患者对IFX原发性失应答，第54周时，60.9%的患者无临床缓解，8.8%的患者因机会性感染、恶性肿瘤、肝功能异常等药物不良反应而导致停药。加拿大的一项队列研究[6]对1995年—2012年CD患者的临床资料进行分析，结果显示在应用IFX治疗后，CD患者的疾病相关住院率和肠切除率并未显著降低，而医药费用明显增加。此外，停止药物治疗与高复发率相关，有meta分析显示，停止抗TNF治疗后，CD患者的总体复发率为44%，停药6个月(短期)的复发率为38%，停药12个月(中期)的复发率为40%，而停药超过25个月(长期)的复发率为49%[10]。因此，许多CD患者需长期甚至终生接受抗TNF治疗。

二、CD的外科治疗

CD的自然病程显示疾病进展是从炎症到狭窄和(或)瘘管的单向过程。有研究认为，没有外科手术干预是难以转变CD的自然病程，药物治疗的目标是通过适当抑制和控制肠道黏膜和透壁炎症来减缓单向的疾病进展[11]。虽然有研究显示IFX能减少长期使用激素的时间，并延长疾病缓解期，但最终需接受手术患者的比例并没有减少，这可能是由于在疾病后期病变以纤维化和瘢痕为主，从而降低了生物制剂的功效[10,12-13]。因此，手术治疗是CD自然病程中的重要组成部分。研究报道20%～40%的CD患者在诊断后第一年内接受手术治疗，80%的患者在全病程中将接受手术治疗[13]。当CD患者出现梗阻、瘘管、穿孔、出血等急性并发症、内科治疗无效或无法耐受时，通常需接受手术治疗。有研究[14]发现术后CD患者常规使用IFX可避免复发，IFX组术后1年的内镜下复发率为9.1%，而术后未使用IFX者的复发率高达84.6%。此外，术前使用IFX可导致术后并发症的风险增加，如脓毒血症、腹腔脓肿、吻合口瘘、伤口感染等[15]。

在制定治疗方案前，医师需评估药物治疗和手术治疗的风险和收益，如发病年龄小、广泛性病变、早期即有纤维狭窄/瘘管形成、严重的内镜下炎症是疾病进展迅速、预后差的危险因素，而发病年龄小、女性、纤维狭窄/瘘管疾病是对生物制剂反应差的危险因素，高龄、低白蛋白血症、激素是术后并发症的危险因素，年龄小、肠切除术、瘘管或肛周病变、组织学肉芽肿是术后复发的危险因素[16]。术前评估患者营养状况、减少激素剂量、控制感染等措施是减少CD术后并发症的重要措施。

三、CD的早期手术

CD的早期手术系指患者确诊后短时间内进行的手术，但目前对此时间范围尚无定论，早期手术可能使CD患者获益。一项澳大利亚的研究[13]中，早期手术组定义为因腹痛伴腹膜炎、梗阻、穿孔或瘘管等急性并发症而接受急诊手术或确诊6个月内因并发症接受手术的CD患者，初始药物治疗组为确诊后接受了至少6个月传统药物治疗的CD患者。结果显示初始药物治疗组5年内手术率为31.3%，早期手术组为14.2%，且53.9%的初始药物治疗组CD患者接受了手术治疗(定义为晚期手术，中位时间为46.4个月)，晚期手术组与早期手术组有相同的疾病行为(穿透型和狭窄型)，早期手术组患者的住院人数少于初始药物治疗组和晚期手术组。说明对于回结肠受累的CD患者，早期手术干预可能具有更良性的病程。另一项意大利研究[17]纳入了207例接受回肠切除术的CD患者，其中早期手术定义为CD患者出现急性或亚急性临床症状时进行的手术，晚期手术定义为CD确诊后的疾病过程中因小肠并发症或药物治疗无效而进行的手术。对两组CD患者的临床资料进行比较发现，早期手术可延长CD临床复发时间。Golovics等[18]的研究对1977年1月—2008年12月确诊的CD患者病程和手术需求进行分析，早期手术定义为CD确诊1年内接受末端回肠和回盲部切除术的CD患者。结果显示早期局限性手术者的长期手术率以及类固醇和生物制剂的总体暴露率较低，对激素和免疫抑制剂的需求减少。

手术治疗可作为激素或免疫抑制剂抵抗的局部回肠CD患者的初始治疗手段，从更高的层次开始降阶治疗。及时尽早手术可能避免药物治疗带来的手术并发症，且切除病变部位会降低机体炎症负担，有利于术后的药物治疗[19]。术后患者能正常进食，改善营养状况，提高生活质量，减轻病变负荷和病情程度，对维持药物治疗和预防复发的效果较好[20]。但鉴于回顾性研究的证据等级较低，上述结论仍需行进一步验证。

四、局限性CD的特点

局限性CD系指累及肠段不超过30 cm的病变，尤指回盲部病变，还包括孤立性结肠病变和近端小肠病变[21]。局限于回盲部且无梗阻的小肠CD对药物治疗反应良好，但此类患者在其疾病过程中常需接受手术。长期研究显示手术治疗后50%的局限性CD患者无需接受再次手术，而对于药物治疗的预后还缺乏相关长期研究(>15年)，两种治疗方式对患者的长期生活质量是否存在差异尚不明确[22]。对接受药物治疗后出现梗阻症状的难治性CD患者，首选手术治疗，而对于伴有梗阻症状的局限性CD患者，通过C反应蛋白水平等指标进行评估后无活动性炎症的证据，亦可选择手术治疗[22]。反复的药物治疗会增加治疗费用、住院次数、术后并发症风险，并降低患者的生活质量。

对于局限性CD，早期手术干预可能使患者获益。一项欧洲前瞻性多中心研究[23]共纳入了143例局限性末端回肠受累(累及肠段<40 cm)的成年CD患者，这些CD患者接受了至少3个月的常规药物治疗后无缓解，随机分为IFX治疗组和腹腔镜下回盲部切除组(术后不给予IFX治疗)。结果显示21例(32%)IFX治疗组患者在1年内因不能耐受IFX或治疗无效而终止治疗，其中13例接受回盲部切除术。在7～18个月的内镜随访中，IFX治疗组内镜下缓解率与腹腔镜下回盲部切除组无明显差异(84%对79%)；两组1年时的炎症性肠病生存质量问卷(IBDQ)评分无明显差异，腹腔镜下回盲部切除组SF-36评分显著高于IFX组，说明切除组患者的总体生活质量更高。在中位数为4年的随访中，37%的IFX治疗组患者接受了手术治疗，腹腔镜下回盲部切除组为26%。Stevens等[24]对LIR!C研究进行了中位随访时间63.5个月的长期随访，结果显示随访期间，26.1%的手术组接受抗TNF治疗，42.0%无需其他任何CD相关的治疗，无一例患者需接受再次手术；而47.7%的IFX组患者接受CD相关肠道切除术。即对于局限性CD，早期手术干预可避免再次手术，甚至药物治疗，而药物治疗后仍有一半患者需接受手术治疗。de Groof等[25]对LIR!C研究的成本-效益进行分析发现，与IFX治疗相比，腹腔镜下回盲部切除术组与CD相关的直接医疗费用明显降低。由此可见，腹腔镜下回盲部切除术对常规药物治疗失败的末端回肠CD患者而言，可能更有效。

亚裔CD患者的流行病学特征、疾病特点和营养状况与欧裔患者(高加索人)存在差异。我国又是结核、乙型肝炎的高发区，IFX治疗可能会增加机会性感染的风险，故早期手术替代IFX治疗在降低感染性风险方面可能具有一定的优势。早期手术切除患者体内局限性病灶可能有助于提高术后IFX治疗的应答，疗效优于初始IFX治疗，且能进一步减少药物不良反应、改善生活质量、减少医疗费用。

五、CD早期手术的方式

既往CD手术以开放手术为主，但随着技术、器械的进步以及医师经验的增加，在合适的CD患者中，腹腔镜手术已成为安全可行的手术方式[26]。2015年美国结直肠外科医师学会(ASCRS)的CD外科实践指南指出，在具备足够经验和技术前提下，切除CD受累肠管应首选腹腔镜手术，但并未就疾病部位和疾病行为作出规定[27]。2017年ECCO手术指南指出，在具备一定手术经验的前提下，腹腔镜下肠切除是回盲部切除术的首选手术方式[20]。2015年我国共识建议，如腹腔粘连不严重，且手术涉及结肠切除，采用腹腔镜手术更有优势[28]。CD属良性疾病，并不要求血管裸化或淋巴结清扫，手术特点主要与炎症及其相关的病理学改变有关[29]。无穿透的小肠和回盲部CD是腹腔镜手术的最初适应证[30]。对于无手术史的回盲部病变，腹腔镜手术有显著优势。与开放手术相比，腹腔镜手术操作时间延长，但术后近期临床结局，包括肠功能恢复时间、术后住院时间和治疗费用、术后并发症等均存在优势[31]。此外，局限性小肠CD手术的难度较低，更适合行腹腔镜手术。

六、总结

总体而言，根据危险因素对CD进行分层管理至关重要，综合考虑疾病的严重程度和预后、对生物制剂的反应、术后并发症、术后复发率等，从而选择不同的治疗方式。药物治疗较手术治疗的创伤性小，具有可逆性，可根据患者疾病情况进行及时调整，但费用高昂，不良反应多，患者依赖性强，有癌变的风险，且可导致未来手术后的不良并发症。手术治疗的效果更为确切，能快速缓解症状，但手术是一种有创性的治疗方法，且术后可能并发并发症以及术后复发的可能性，因此需综合评估患者整体情况，选择相应的治疗方式。

对于存在穿透、狭窄等风险的中-重度活动性局限性小肠CD患者，相对于传统药物治疗以及生物制剂如IFX治疗，早期手术特别是利用手术风险和难度相对不太高的腹腔镜手术干预，可作为比IFX更高阶、更强力的诱导缓解方式，由此延缓疾病进展，延长临床复发时间，减少激素和免疫抑制剂的使用，从而提高患者的生活质量，降低患者总体医疗费用负担。但手术毕竟是有创操作，且肠切除结果是不可逆的，存在一定的治疗风险，目前或许很难快速地被患者、甚至内科医师所接受。因此，在实施早期手术干预前，应建立多学科讨论机制、全程管理、合理布局，综合权衡治疗的有效性、安全性以及经济效益的利弊关系，把握手术指征，为这类CD患者制定个体化的治疗策略。同时，未来应行更多的前瞻性随机对照临床研究，以进一步明确早期手术干预在小肠CD治疗中的应用价值。